Tipo | Virus |
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Campo | Riboviria |
Familia | Flaviviridae |
Amable | Flavivirus |
El virus del dengue (DENV) es un virus de ARN monocatenario de polaridad positiva (grupo IV de la clasificación de Baltimore ) perteneciente al género flavivirus . En los seres humanos , causa una enfermedad tropical , el dengue , que generalmente es leve con síntomas que se asemejan a una enfermedad similar a la influenza con dolor en las articulaciones , pero que puede complicarse con fiebre hemorrágica y shock séptico , una forma llamada grave de dengue que puede conducir a muerte.
Se conocen cinco serotipos diferentes del virus del dengue, denominados DENV-1 a DENV-5, aunque la mayoría de las fuentes actualmente se ciñen a los cuatro primeros. En realidad, sería más un continuo de tipos de virus que una yuxtaposición discreta de distintos serotipos. Además de la variedad de síntomas, poco específicos, que produce esta diversidad de virus, el diagnóstico del dengue se dificulta por la existencia de coinfecciones y la ausencia de pruebas rápidas que permitan identificar el virus Zika y el virus chikungunya .
Inoculado a los humanos por la picadura de mosquitos , principalmente Aedes aegypti y, en menor medida, Aedes albopictus , el virus del dengue ha aumentado considerablemente desde el comienzo del XXI ° siglo , convirtiéndose en el cambio de la década de 2010 uno de los arbovirus en mosquitos más extendida En el planeta, con 390 millones de casos de dengue al año, 96 millones tienen síntomas leves o graves, mientras que 3.900 millones de personas en 128 países están expuestas al virus.
El virus del dengue es la causa de dos enfermedades que difieren en su gravedad. Existe la forma leve que apareció hace unos 200 años y causa fiebre leve. También existe una forma más grave de la enfermedad que causa fiebre hemorrágica y que se identificó después de la Segunda Guerra Mundial . El virus del dengue se encuentra en Asia y América del Sur y es transmitido por mosquitos de la familia Aedes . Este mosquito está muy extendido en bosques y en lugares húmedos, porque estos lugares son favorables para su reproducción. El virus del dengue es responsable de 100 millones de casos de fiebre y 500.000 fiebres hemorrágicas cada año. De este número, unas 25.000 personas mueren a causa de ella.
El virus del dengue es parte del género Flavivirus (de la familia "Flaviviridae") y se puede dividir en cinco serotipos diferentes DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 y DENV-5. Estos cinco serotipos tienen diferencias en la composición de su genoma y sus antígenos de superficie. Una persona infectada con uno de estos virus es inmune a él de por vida pero no está protegida contra los otros cuatro serotipos. Investigaciones recientes han demostrado que cada serotipo se puede dividir en genotipos dependiendo de dónde se encuentre el virus en el mundo y que cada genotipo se puede subdividir en intragenotipo según las diferencias en la composición del genoma.
El genoma del virus del dengue está presente en forma de una sola hebra de ARN de significado positivo, de alrededor de 11 kilobases . Está compuesto por un único marco de lectura abierto y contiene una región no traducida en cada extremo: el 5'-UTR de aproximadamente 100 nucleótidos y el 3'-UTR de aproximadamente 400 nucleótidos. El ARN codifica una sola poliproteína , que se escinde durante y después de la traducción en siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5) y tres proteínas estructurales (C, prM y E). La proteína C está presente en la cápside , la proteína prM es un precursor de la proteína M que se encuentra en la membrana y la proteína E es el componente principal de la envoltura viral . Al igual que otros virus de ARN, el genoma del virus del dengue cambia constantemente debido a la ARN polimerasa dependiente de ARN que no tiene un mecanismo de verificación de errores durante la replicación del ARN. Las muchas variaciones genéticas también son causadas por la rápida replicación del virus y la gran cantidad de virus que se encuentran en el mundo.
El virus del dengue es un virus envuelto . Por tanto, entra en las células diana por fusión. Según el laboratorio del Instituto Leloir (en Buenos Aires, Argentina), el ARN del virus del dengue adoptaría una forma circular tan pronto como ingrese a la célula infectada.
El proceso de fusión está controlado por la proteína E, que es la principal proteína de la envoltura. Tiene un papel importante en las propiedades fenotípicas e inmunogénicas del virus. La proteína E tiene varias funciones, incluido el reconocimiento de las células diana que contienen clatrina en su superficie. La proteína E contiene un péptido de fusión que es hidrófobo y que encaja en la bicapa lipídica de la célula diana. Se produce una serie de reordenamientos de la proteína E, incluida su transformación de dímero en trímero.
Estos cambios permiten la fusión de la envoltura viral con la bicapa celular. Después de su fusión, el virus se encuentra en un endosoma dentro de la célula huésped. Cuando el pH del endosoma disminuye, el virus puede escapar y comenzar a replicarse en el citoplasma.
Después de entrar en la célula diana, los ribosomas de la célula huésped traducen el ARN viral en una poliproteína. La poliproteína se escinde en sus componentes mencionados anteriormente, durante y después de su traducción al nivel del retículo endoplásmico rugoso por una signalasa celular y una proteasa viral. La proteína estructural C tiene un papel importante en la translocación de proteínas virales al retículo endoplásmico rugoso. De hecho, la proteína de la cápside (C) está ligada al precursor de la proteína M (prM) por un enlace hidrofóbico que sirve de señal a las proteínas virales para dirigirlas hacia la membrana del retículo endoplásmico a internalizar. allí en su lumen. Después de que C-prM entra en el lumen del retículo endoplásmico, el enlace hidrófobo es escindido por la proteasa viral NS3 / 2B que se encuentra en el citoplasma del retículo endoplásmico. La proteína C, que está formada por cuatro hélices α, madura como resultado de esta escisión. Tres de las hélices α se colocan alrededor del núcleo viral y la cuarta, gracias a residuos básicos, interactúa con el ARN viral. Como resultado de este ensamblaje cápsido-ARN, se produce una asociación entre prM y E para formar un heterodímero. Posteriormente, la cápside (C), el ARN, la envoltura (E) y el precursor de la proteína de membrana (prM) se ensamblan en un complejo para formar viriones.
Tras la liberación del virión, el precursor de prM es escindido por una furina proteasa a nivel trans-Golgi. Por tanto, el precursor prM forma la proteína M, que encaja en la envoltura. El fragmento pr permanece en solución y se excreta cuando el virus sale de la célula huésped. Después de esta escisión, se dice que el virión está maduro. El virión viaja cerca de la bicapa lipídica de la célula huésped y brota para usar esta bicapa como envoltura. Luego, el ciclo se repite.
El virus del dengue puede causar síntomas más graves con una segunda infección. Los anticuerpos desarrollados durante una infección primaria pueden facilitar la infección por otro serotipo del virus del dengue más adelante. Este fenómeno aumenta la cantidad de células infectadas, así como la carga viral. En particular, el virus luego infecta las células que llevan un receptor Fc . Este aumento de la carga viral induce una mayor secreción de citocinas, luego una mayor permeabilidad vascular. Es en este contexto que se produce el dengue hemorrágico.
El virus del dengue es el más letal de todos los virus transmitidos por mosquitos en todo el mundo. Se están realizando investigaciones para tratar de encontrar una estrategia que pueda eliminar el virus. Por ejemplo, investigaciones recientes han demostrado que al inhibir la formación de vesículas lipídicas, que el virus del dengue usa para salir del aparato de Golgi , la replicación del DENV se reduce en gran medida. Otras investigaciones intentan modificar la proteína de la envoltura E para evitar la entrada del virus en la célula huésped.
En 2015, la empresa Sanofi obtuvo la aprobación de las autoridades sanitarias mexicanas para comercializar una vacuna dirigida a los cuatro serotipos del virus. Luego, la vacuna se comercializa en otros países, incluido Filipinas.
En 2018, la vacuna producida por Sanofi se detuvo en Filipinas tras la muerte de varios niños. Se sospecha que la vacuna dirigida a los cuatro serotipos, con una tasa de inmunización parcial para cada uno de ellos, combinado con el fenómeno de facilitación de la infección por anticuerpos, ha influido en las complicaciones observadas en estos niños.
Aunque la vacuna solo se recomendó para niños mayores de 9 años, algunos investigadores cuestionan la seriedad de los estudios clínicos preliminares y atribuyen las complicaciones de la vacuna a la negligencia de los diseñadores.
Los investigadores quieren apuntar a otras regiones del virus, con las que no es posible facilitar la infección. El objetivo es obtener una vacuna más segura, optimizando la cantidad de anticuerpos neutralizantes obtenidos tras la administración y reduciendo el riesgo de que el huésped produzca anticuerpos facilitadores.