p53
La p53 (o TP53 para "proteína tumoral 53") es un factor de transcripción que regula muchas funciones celulares importantes como la regulación del ciclo celular , la autofagia o la apoptosis (muerte celular programada). En los humanos, este gen se encuentra en el cromosoma 17 . El gen TP53 está inactivo en casi el 50% de los cánceres humanos.
Histórico
Desde 1979 hasta 1985
La proteína p53 fue descubierta en 1979 simultáneamente por 4 equipos de investigación. Tres de estos equipos estaban interesados en virus cancerígenos y caracterizaron una proteína celular de 53.000 dalton capaz de interactuar con proteínas expresadas por estos virus (Equipo de L. Crawford, A. Levine y P. May).
Al mismo tiempo, el equipo de L. Old caracterizó una proteína del mismo peso molecular buscando identificar nuevos antígenos tumorales. No fue hasta 1985 que pudimos demostrar que la proteína demostrada por L. Old era la misma que la de los otros tres equipos. El nombre definitivo de p53 fue dado por L. Crawford en 1984. La nomenclatura Tp53 propuesta en 1998 aún no se utiliza completamente en la actualidad.
En 1983, el equipo de A. Levine fue el primero en aislar el gen p53 de ratones. Al año siguiente, varios equipos aislaron el gen p53 humano . Lo que la comunidad científica no sabía en ese momento era que todos estos genes aislados estaban mutados y tenían propiedades específicas.
1985-1989
Durante estos cuatro años, el estudio de las propiedades de estos genes mutados ha llevado a la comunidad científica a clasificar el gen p53 en el grupo de los oncogenes .
1989-2007
Fue en 1989 cuando dos equipos estadounidenses (B. Vogelstein y J. Minna) descubrieron que el gen p53 estaba inactivado por mutación en cánceres humanos. Al mismo tiempo, el equipo de A. Levine descubrió que los genes p53 aislados estaban mutados. Estas observaciones y la posibilidad de estudiar un p53 no mutado permitieron clasificar este gen en el grupo de genes supresores de tumores . A partir de 1989, el número de laboratorios que trabajaban en p53 aumentó drásticamente de diez a miles, y muchos laboratorios clínicos estaban interesados en las mutaciones de p53 en varios cánceres humanos.
Resumen de algunos aspectos destacados- Descubrimiento de mdm2, un inhibidor de p53
- Descubrimiento de las propiedades apoptóticas de p53
- Descubrimiento de la respuesta de p53 tras lesiones genotóxicas
- Cristalización de la proteína p53
- Descubrimiento de p63 y p73, proteínas relacionadas con p53
2008-2017
Los avances en el estudio de genomas y transcriptomas han revolucionado nuestro conocimiento de la organización de genes con la demostración de que cada gen eucariota podría codificar muchas proteínas . Ennoviembre de 2017, se establece que el gen TP53 se transcribe en 8 ARN mensajeros diferentes que pueden traducirse en 12 isoformas diferentes. Cada una de estas isoformas parece tener una propiedad diferente dentro de la célula, pero aún no se comprende completamente su función exacta.
Papel antitumoral de p53
La función principal de la proteína p53 es actuar como factor de transcripción . Funciona uniéndose específicamente a las regiones reguladoras de genes cuya expresión controla. En una célula normal, en ausencia de estrés, hay muy poco p53 porque no es necesario para que la célula funcione . Esta ausencia de p53 se debe a la enzima mdm2 , una ubiquitina ligasa E3 que, al unirse a p53, induce su destrucción. Cuando la célula está bajo estrés, la asociación entre p53 y mdm2 se elimina, lo que conduce a un aumento en la cantidad de p53 en la célula. Esta primera fase se denomina "fase de activación". Muchos tipos de estrés son capaces de activar p53, como daños en el ADN , defectos en la división celular o metabolismo.
En segundo lugar, p53 sufrirá numerosas modificaciones postraduccionales que permitirán activar su función como factor de transcripción. Esta fase se denomina "fase de modificación".
En tercer lugar, p53 activará la transcripción de una gran cantidad de genes . Esta fase se denomina "fase de respuesta". Este programa en su conjunto podría conducir a dos resultados, ya sea detención del ciclo celular o apoptosis .
Consideramos a p53 como el guardián de la integridad celular. Actúa sobre inhibidores de Cdk , p21 por ejemplo. Esto permite inhibir Cdk4 , lo que permitirá inhibir la fosforilación de pRB . Por tanto, este último permanece activo y la célula se bloquea en la fase G1.
Detener el ciclo celular permite que la célula estimule sus mecanismos de reparación, algunos de los cuales son activados directamente por p53. Cuando se realiza la reparación, el nivel de p53 vuelve a la normalidad y se reanuda el ciclo celular. Si el daño a la célula no se puede reparar, la célula entra en apoptosis , lo que conduce a su eliminación. Este mecanismo apoptótico está controlado directamente por p53, en particular a través de sus isoformas. Una de las funciones de p53 es activar, entre otras cosas, la expresión del gen Bax. La proteína Bax , al dimerizarse, perforará la membrana mitocondrial para permitir que salga el citocromo c . La liberación de citocromo c de la mitocondria al citosol es un evento central en el proceso apoptótico intrínseco. En la actualidad, no se sabe por qué o cómo algunas células entran en un programa apoptótico en lugar de detener el ciclo celular, y viceversa.
Por tanto, la proteína p53 es una molécula esencial para mantener la integridad de la célula y sus componentes. Es por ello que generalmente se le denomina "guardián del genoma".
Si eliminamos artificialmente p53, la célula ya no puede responder a todas las tensiones y no se observa ninguna detención del ciclo celular o apoptosis. Cuando p53 está inactivo, por ejemplo cuando está mutado, ya no puede actuar sobre el inhibidor de Cdk : por lo tanto, Cdk4 está activo. Fosforilará el pRB , lo que provocará la entrada en la fase S de la célula.
Estructura de la proteína p53
El factor de transcripción p53 consta de 6 dominios funcionales diferentes. Cada dominio tiene una función específica dentro de la proteína, cuya función se ha caracterizado por el uso de proteínas mutantes eliminadas de uno o más de estos dominios funcionales. Sin embargo, estas funciones no son completamente independientes dentro de la proteína porque cada una de ellas se ve afectada por la actividad de los otros dominios de p53.
El dominio N-terminal de transactivación (residuo 1-63)
El dominio rico en prolina (residuo 64-92)
El dominio de unión al ADN (residuo 102-293)
El dominio de localización nuclear NLS (residuo 316-325)
El dominio de tetramerización (residuo 325-355)
El dominio C-terminal rico en lisina (residuo 367-393)
Lista de genes diana de p53
Genes involucrados en la detención o senescencia del ciclo celular
- BHLHE40 : familia básica hélice-bucle-hélice, miembro e40 ( DEC1 : expresado diferencialmente en condrocitos 1) → factor de transcripción, reprime la transcripción de Id1
- BTG2 : gen 2 de translocación de células B ( Tis21 ) → regula la transcripción de genes implicados en la transición G1 / S del ciclo celular y activa la desaanilación de determinados ARNm
- BTG3 : gen 3 de translocación de células B ( ANA , Tob5 ) → regula la transcripción de genes implicados en la transición G1 / S del ciclo celular y activa la desanilación de determinados ARNm
- CDKN1A : inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1A ( p21 ) → inhibe la actividad de las quinasas dependientes de ciclina (CDK), inhibe la proteína PCNA , la replicación del ADN y la entrada en la mitosis .
- SERPINE1 : inhibidor de peptidasa de serpina, clado E, memeber1 ( PAI-1 : inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1) → inhibidor de uroquinasa (uPA) e inhibidor del activador del plasminógeno tisular (tPA)
- ZNF385A : proteína de dedo de zinc 385A ( Hzf : dedo de zinc hematopoyético) → regulador transcripcional, aumenta la actividad de p53 en los genes de parada del ciclo celular
- DcR2
- 14.3.3 sigma
- Reprimo
Genes reguladores del metabolismo celular
- AMPKb1
- AMPKb2
- REDD1
- Tigar
- Sestrin1
- Sestrin2
- PHLDA3
- PTEN
- p53DINP1
Genes involucrados en la apoptosis
- Puma
- Noxa
- BAX : proteína X asociada a BCL2 (Bax) → interactúa con la proteína mitocondrial VDAC , induce la despolarización de las mitocondrias y la liberación de citocromo c
- FAS
- DR5
- CDIP
Genes que inducen el estrés oxidativo
- NOS3
- PERP
- PIG3
- PIG6
Genes de reparación de ADN
- PCNA
- GADD45A
- DDB2
- XPC
Modificación del gen p53 en cánceres
Alteraciones del gen p53 en cánceres humanos
Casi el 50% de los cánceres humanos tienen una p53 mutada que ha perdido sus capacidades antiproliferativas y apoptóticas. En los cánceres de cuello uterino (siempre asociados a un virus tipo VPH ), la situación es especial. Una proteína viral ( proteína E6) se une específicamente a p53 y la destruye, lo que conduce a la misma situación que un tumor con p53 mutado. Sin embargo, los tumores HPV16 positivos tienen un mejor pronóstico, de hecho, el P53 inactivado por la unión con E6 sigue siendo normal en su estructura porque no sufre transformación.
¿Por qué el gen p53 se altera con frecuencia en los cánceres humanos?
La proteína p53 es el agente más importante en la protección de la célula contra la cancerización. Por tanto, las células en las que el gen está intacto serán menos propensas a la cancerización. Esto permite afirmar que "la inactivación de p53 es un prerrequisito esencial para la cancerización", aunque el fenómeno en realidad ocurre en la otra dirección: si p53 está mutado, la célula corre mucho más riesgo de transformación maligna . Esto explica por qué se observan mutaciones de p53 en más de la mitad de los cánceres humanos.
Además, se dice que las mutaciones de p53 son dominantes negativas. Esto significa que las copias mutadas dominan la copia funcional. De hecho, para que la proteína P53 sea activa, debe formar un tetrámero de 4P53 funcional. Para un individuo P53 +/- (1 alelo de tipo salvaje y 1 alelo mutado), entonces tenemos 1 posibilidad entre 2 de tener el alelo de tipo salvaje P53. Es decir 4 proteínas (tetrámero funcional), que nos hace (1/2) exponente 4 para tener un tetrámero formado por 4P53 tipo salvaje. Entonces podemos entender muy rápidamente por qué P53 está dañado incluso con una sola mutación en uno de sus alelos. Por tanto, es una dominancia negativa en caso de mutación: 15 tetrámeros no funcionales frente a 1 tetrámero funcional.
¿Cómo se altera el gen p53?
Estudios de epidemiología molecular han demostrado formalmente que las alteraciones en el gen p53 se deben a la exposición a carcinógenos en casos de cáncer de bronquios (tabaco), cáncer de piel (rayos UV) o cáncer de hígado (alcohol) en países en desarrollo (exposición a aflatoxina B1), por que los mecanismos de reparación del genoma no funcionaron.
Relación entre la pérdida de la función de p53 y las propiedades tumorales
El objetivo de la terapia del cáncer es destruir las células malignas con un daño mínimo a las células normales. La apoptosis es uno de los canales que se induce mediante radioterapia o quimioterapia. Desafortunadamente, este programa apoptótico está controlado por p53. En general, se observa que los tumores que expresan p53 alterado tienen una respuesta más pobre a la terapia en comparación con un tumor que expresa p53 mutado. Sin embargo, hay casos especiales en los que se observa lo contrario. En la actualidad, el estado del gen p53 no se utiliza como marcador en la práctica clínica habitual. Una terapia antitumoral basada en el uso de P53 a partir de una síntesis artificial, parece casi imposible debido a la complejidad inducida por tal generación, fuera del dominio genético. Sería más realista utilizar las células no mutadas de un paciente como fuente de producción de la proteína, simulando su producción, por ejemplo, por la proteína P14. Sin embargo, un ensayo terapéutico, llevado a cabo en 2002 en ratones, y basado en la producción de proteínas P53, estuvo acompañado de un envejecimiento acelerado. La regulación y activación de P53, sin embargo, es un área muy compleja.
Notas y referencias
Notas
Referencias
- Los valores de la masa y el número de residuos indicados aquí son los de la proteína precursora resultante de la traducción del gen , antes de las modificaciones post-traduccionales , y pueden diferir significativamente de los valores correspondientes para el proteína funcional.
- Isobe M, Emanuel B, Givol D, Oren M, Croce C, Localización del gen del antígeno tumoral p53 humano en la banda 17p13 . Nature, 1986; 320: 84-5.
- "Isoformas, proteína p53"
- "Inserm p53, el momento adecuado para evitar el cáncer"
- https://www.youtube.com/watch?v=9OvzIpQhXTw "Síntesis sintética de proteínas, 5 min / 13 min"]
- "You tube: Life in Miniature, 2013: Our Secret War Against Cancer"
- "Nature, 2002: ratones mutantes p53 que muestran fenotipos asociados al envejecimiento temprano"
- "Regulación P53 / Hdm2"
- "Youtube: Introducción a p53 y la respuesta al daño del ADN, parte 1"
- "You Tube 2012: la regulación y activación de las funciones de P53 protegen del cáncer"
- (en) p53 y supresión de tumores , Terry Van Dyke, New Eng J Med, 2007; 356: 79-81
- (en) Navegando por la red p53 , Vogelstein B, Lane D, Levine AJ (2000). Nature 408: 307-310.
- (en) Vía de p53: bucles de retroalimentación positiva y negativa , Harris S y Levine AJ (2005) Oncogene 24: 2899–2908.
- (es) el sitio web de p53