Ácido desoxirribonucleico



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El ADN nuclear de una célula de eucariota se encuentra en los cromosomas dentro del núcleo .
Emparejamiento de adenina ( A ) con timina ( T , arriba) y guanina ( G ) con citosina ( C , abajo). Los enlaces de hidrógeno se muestran como puntos azules.
Estructura química del ADN que ilustra las cuatro configuraciones de los pares A T y G C entre los dos marcos de la doble hélice, formada por una alternancia de fosfato y desoxirribosa .

El ácido desoxirribonucleico , o ADN , es una macromolécula biológica presente en casi todas las células y en muchos virus . El ADN contiene toda la información genética, denominada genoma , que permite el desarrollo, funcionamiento y reproducción de los seres vivos . Es un ácido nucleico , como el ácido ribonucleico (ARN). Los ácidos nucleicos son, junto con los péptidos y los carbohidratos , una de las tres principales familias de biopolímeros esenciales para todas las formas de vida conocidas.

Las moléculas de ADN en las células vivas están formadas por dos hebras antiparalelas envueltas entre sí para formar una doble hélice . Se dice que el ADN es bicatenario o bicatenario. Cada una de estas hebras es un polímero llamado polinucleótido . Cada monómero que lo constituye es un nucleótido , que está formado por una base nucleica , o base nitrogenada - adenina (A), citosina (C), guanina (G) o timina (T) - ligada a una osa - aquí, la desoxirribosa - enlazado a sí mismo a un grupo fosfato . Los nucleótidos polimerizados se unen entre sí mediante enlaces covalentes entre la desoxirribosa de un nucleótido y el grupo fosfato del siguiente nucleótido, formando así una cadena en la que se alternan los fosfatos y los óseos, con bases nucleicas cada una unida a una osa. El orden en el que los nucleótidos se suceden a lo largo de una hebra de ADN constituye la secuencia de esta hebra. Es esta secuencia la que lleva la información genética. Este está estructurado en genes , que se expresan a través de la transcripción en ARN . Estos ARN pueden ser no codificante - transferencia de ARN y ARN ribosomal en particular, - o bien de codificación: en este caso son los ARN mensajeros , que se traducen en proteínas por los ribosomas . La sucesión de bases nucleicas en el ADN determina la sucesión de aminoácidos que constituyen las proteínas resultantes de estos genes. La correspondencia entre bases nucleicas y aminoácidos es el código genético . Todos los genes de un organismo constituyen su genoma .

Las bases de ácido nucleico de una hebra de ADN pueden interactuar con las bases nucleicas de otra hebra de ADN a través de enlaces de hidrógeno , que determinan las reglas de apareamiento entre pares de bases  : el par de adenina y timina por medio de dos enlaces de hidrógeno, mientras que la guanina y par de citosina por medio de tres enlaces de hidrógeno. Normalmente, la adenina y la citosina no se emparejan, al igual que la guanina y la timina. Cuando las secuencias de las dos hebras son complementarias, estas hebras pueden emparejarse formando una estructura helicoidal de doble hebra característica llamada doble hélice de ADN. Esta doble hélice se adapta bien al almacenamiento de información genética: la cadena osa-fosfato es resistente a las reacciones de escisión  ; además, la información se duplica en las dos hebras de la doble hélice, lo que permite reparar una hebra dañada de la otra hebra que ha permanecido intacta; finalmente, esta información se puede copiar a través de un mecanismo llamado replicación del ADN en el que una doble hélice de ADN se copia fielmente en otra doble hélice que lleva la misma información. Esto es particularmente lo que sucede durante la división celular  : cada molécula de ADN de la célula madre se replica en dos moléculas de ADN, recibiendo cada una de las dos células hijas un conjunto completo de moléculas de ADN, siendo cada juego idéntico al otro.

En las células, el ADN está organizado en estructuras llamadas cromosomas . Estos cromosomas trabajan para hacer el ADN más compacto con la ayuda de proteínas , especialmente histonas , que junto con los ácidos nucleicos forman una sustancia llamada cromatina . Los cromosomas también participan en la regulación de la expresión génica determinando qué partes del ADN deben transcribirse en ARN . En eucariotas ( animales , plantas , hongos y protistas ), el ADN está contenido principalmente en el núcleo de las células, con una fracción de ADN también presente en las mitocondrias y, en las plantas , en los cloroplastos . En los procariotas ( bacterias y arqueas ), el ADN está contenido en el citoplasma . En los virus que contienen ADN, se almacena en la cápside . Cualquiera que sea el organismo que se considere, el ADN se transmite durante la reproducción  : desempeña el papel de soporte de la herencia . La modificación de la secuencia de las bases de un gen puede conducir a una mutación genética , que puede, según los casos, ser beneficiosa, sin consecuencias o perjudicial para el organismo, incluso incompatible con su supervivencia. Por ejemplo, la modificación de una sola base de un solo gen -la de la -globina , una subunidad proteica de la hemoglobina A- del genotipo humano es responsable de la anemia falciforme , una de las enfermedades genéticas más extendidas en el mundo.

Propiedades generales

(es) Geometría de la doble hélice B del ADN que muestra el surco menor y mayor, así como el detalle de los dos tipos de pares de bases  : timina - adenina en la parte superior y citosina - guanina en la parte inferior.

El ADN es un polímero largo formado por la repetición de monómeros llamados nucleótidos . El primer ADN fue identificado y aislado en 1869 del núcleo de los glóbulos blancos por el suizo Friedrich Miescher . Su estructura de doble hélice fue demostrada en 1953 por el británico Francis Crick y el estadounidense James Watson a partir de datos experimentales obtenidos por los británicos Rosalind Franklin y Maurice Wilkins . Esta estructura, común a todas las especies , consta de dos cadenas de polinucleótidos helicoidales enrolladas entre sí alrededor de un eje común, con un paso de aproximadamente 3,4  nm para un diámetro de aproximadamente 2, 0  nm . Otro estudio que mide los parámetros geométricos del ADN en solución da un diámetro de 2,2 a 2,6  nm con una longitud por nucleótido de 0,33  nm . Aunque cada nucleótido es muy pequeño, las moléculas de ADN pueden contener millones de ellos y crecer hasta alcanzar tamaños significativos. Por ejemplo, el cromosoma 1 humano , que es el más grande de los cromosomas humanos , contiene aproximadamente 220 millones de pares de bases con una longitud lineal de más de 7  cm .

En las células vivas , el ADN generalmente no existe en forma monocatenaria ( monocatenaria ) sino más bien en forma bicatenaria (bicatenaria) con una configuración de doble hélice. Los monómeros que constituyen cada hebra de ADN incluyen un segmento de la cadena desoxirribosa - fosfato y una base nucleica unida a la desoxirribosa. La molécula resultante de la unión de una base nucleica a una osa se llama nucleósido  ; la adición de uno a tres grupos fosfato a la dosis de un nucleósido forma un nucleótido . Un polímero resultante de la polimerización de nucleótidos se denomina polinucleótido . El ADN y el ARN son polinucleótidos.

La osa que constituye la columna vertebral de la molécula es la 2'-desoxirribosa , un derivado de la ribosa . Este pentosa alterna con grupos fosfato, para formar enlaces fosfodiéster entre átomos de N o  3 'y n o  5' residuos de desoxirribosa adyacente. Debido a esta unión asimétrica, las cadenas de ADN tienen sentido. En una doble hélice, las dos hebras de ADN están en direcciones opuestas: se dice que son antiparalelas . La dirección 5 'a 3' de una hebra de ADN designa convencionalmente la del extremo que lleva un grupo fosfato PO 3 2hacia el extremo portando un grupo hidroxilo OH; es en este sentido que el ADN es sintetizado por las ADN polimerasas . Una de las principales diferencias entre el ADN y el ARN es el hecho de que el atrevimiento del esqueleto de la molécula es la ribosa en el caso del ARN en lugar del ADN desoxirribosa, lo que juega en la estabilidad y geometría de esta macromolécula .

La doble hélice del ADN se estabiliza esencialmente por dos fuerzas: los enlaces de hidrógeno entre los nucleótidos, por un lado, y las interacciones de apilamiento de los anillos aromáticos de las bases nucleicas, por otro lado. En el entorno acuoso de la célula , los enlaces conjugados de estas bases se alinean perpendicularmente al eje de la molécula de ADN para minimizar sus interacciones con la capa de solvatación y, por tanto, su entalpía libre . Los cuatro nucleótidos constituyentes del ADN son adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T), que forman respectivamente los siguientes cuatro nucleótidos que componen el ADN:

Clasificación y apareamiento de bases nucleicas

Las cuatro bases nucleicas del ADN son de dos tipos: por un lado las purinas - adenina y guanina - que son compuestos bicíclicos que comprenden dos heterociclos de cinco y seis átomos respectivamente, por otro lado las pirimidinas - citosina y timina - que son monocíclicas. compuestos que comprenden un heterociclo de seis átomos. Los pares de bases de la doble hélice de ADN están formados por una purina que interactúa con una pirimidina a través de dos o tres enlaces de hidrógeno  :

  • una adenina interactúa con una timina a través de dos enlaces de hidrógeno;
  • una guanina interactúa con una citosina a través de tres enlaces de hidrógeno.

Debido a esta complementariedad, toda la información genética transportada por una de las cadenas de la doble hélice de ADN también se transporta de manera idéntica en la otra cadena. En este principio se basa el mecanismo de replicación del ADN , y en esta complementariedad entre bases nucleicas se basan todas las funciones biológicas del ADN en las células vivas.

El ADN de algunos virus , como los bacteriófagos PBS1 y PBS2 de Bacillus subtilis , el bacteriófago R1-37 de Yersinia y el fago S6 de Staphylococcus , pueden reemplazar la timina con uracilo , una pirimidina característica del ARN pero normalmente ausente del ADN, donde sólo se encuentra como producto de degradación de la citosina.

Emparejamientos no canónicos entre bases nucleicas

Las nucleobases se aparean más a menudo formando los pares de bases denominados "Watson-Crick" correspondientes a dos o tres enlaces de hidrógeno establecidos entre dos bases orientadas anti al residuo de desoxirribosa . Sin embargo, también se pueden establecer enlaces de hidrógeno entre una purina orientada a sin y una pirimidina anti-orientada: en este caso, se trata de un emparejamiento de Hoogsteen . Un par de bases de Watson-Crick también es capaz de establecer enlaces de hidrógeno de tipo Hoogsteen con una tercera base, lo que permite la formación de estructuras de ADN de tres cadenas .

Sentido, antisentido y ambisentido

( fr ) hebras de ADN sentido y antisentido; el ARN transcrito está en verde.

Solo una de las cadenas de un segmento de ADN que constituye un gen se transcribe en ARN funcional, de modo que las dos cadenas de un gen no son equivalentes: se dice que la que se transcribe en ARN funcional tiene polaridad negativa y lleva una secuencia antisentido, mientras que la hebra complementaria , que también se puede transcribir en ARN, pero no es funcional, se dice que tiene polaridad positiva y lleva una secuencia de ADN con sentido. La hebra transcrita en ARN funcional a veces se denomina hebra codificante, pero esta designación solo es válida dentro de un gen dado porque las dos hebras de la misma doble hélice de ADN pueden codificar proteínas diferentes; luego hablamos de hebras ambisentido. Los ARN también se transcriben a partir de secuencias de ADN con sentido, por lo tanto, secuencias de ARN antisentido, tanto en procariotas como en eucariotas , pero su función biológica no está completamente aclarada; una de las hipótesis es que estos ARN antisentido podrían intervenir en la regulación de la expresión génica mediante el apareamiento entre secuencias de ARN sentido y antisentido, que son, por definición, complementarias.

La distinción entre cadenas de ADN sentido y antisentido es borrosa en ciertos tipos de genes superpuestos , bastante raros en procariotas y eucariotas pero más frecuentes en plásmidos y virus , en los que ambas cadenas del mismo segmento de ADN codifican cada una un ARN funcional diferente. En las bacterias , esta superposición puede desempeñar un papel en la regulación de la transcripción de genes mientras que, en los virus, la superposición de genes aumenta la cantidad de información genética que puede codificarse en el pequeño tamaño del genoma viral.

Supertours y superenrollamientos

El ADN liberado puede ser lineal, como suele ser el caso en eucariotas , o circular, como en procariotas . Sin embargo, se puede torcer de una manera a veces compleja bajo el efecto de la introducción de giros de hélice adicionales o la eliminación de giros en la doble hélice . La doble hélice de ADN así superenrollada bajo el efecto de superturns positivos o negativos tiene un paso respectivamente acortado o alargado con respecto a su estado relajado: en el primer caso, las bases nucleicas están dispuestas de una manera más compacta; en el segundo caso, por el contrario, interactúan menos estrechamente. In vivo , el ADN exhibe típicamente superenrollamiento ligeramente negativa bajo el efecto de las enzimas denominadas topoisomerasas de ADN , que son también esenciales para aflojar las tensiones introducidas en el ADN durante los procesos que implican el desenrollado de la doble hélice para separar de ella. Las dos hebras , como es en particular el caso durante la replicación del ADN y durante su transcripción en ARN .

Propiedades fisicoquímicas de la doble hélice.

Dado que los enlaces de hidrógeno no son enlaces covalentes , se pueden romper con bastante facilidad. Así, es posible separar las dos hebras de la doble hélice de ADN como una cremallera tanto mecánicamente y bajo el efecto de alta temperatura, así como a baja salinidad , a pH alto - solución básica - y a pH bajo - solución ácida , que sin embargo, altera el ADN en particular por depurinación. Esta separación de las hebras de ADN bicatenario para formar dos moléculas de ADN monocatenarias se denomina fusión o desnaturalización del ADN . La temperatura a la que el 50% del ADN bicatenario se disocia en dos moléculas de ADN monocatenario se denomina temperatura de fusión o temperatura de semidesnaturalización del ADN, denominada T m . Puede medirse siguiendo la absorción óptica a 260  nm de la solución que contiene el ADN: esta absorción aumenta durante el desajuste, lo que se denomina hipercromicidad . Las moléculas de ADN monocatenarias liberadas no tienen una configuración particular, pero algunas estructuras tridimensionales son más estables que otras.

La estabilidad de una doble hélice de ADN depende esencialmente del número de enlaces de hidrógeno que deben romperse para separar las dos cadenas. Por lo tanto, cuanto más larga sea la doble hélice, más estable será. Sin embargo, dado que los pares G C están unidos por tres enlaces de hidrógeno en lugar de dos para los pares A T , la estabilidad de las moléculas de ADN bicatenario de la misma longitud aumenta con el número de pares G C que contienen, medido por su velocidad. por GC . Este efecto se ve reforzado por el hecho de que las interacciones de apilamiento entre las bases nucleicas de la misma hebra de ADN son más fuertes entre los residuos de guanina y citosina, por lo que la secuencia de ADN también influye en su estabilidad. Por tanto, la temperatura de fusión del ADN depende de la longitud de las moléculas, su nivel de GC, su secuencia, su concentración en el disolvente y la fuerza iónica en él. En biología molecular , se observa que los segmentos de ADN bicatenario cuya función implica que las dos cadenas de la doble hélice pueden separarse fácilmente tienen una alta tasa de pares A T  : este es el caso de la secuencia TATAAT típica de Pribnow. caja de algunos promotores .

Geometría de doble hélice

Vista tridimensional de una molécula de ADN B que muestra los surcos mayor y menor.

Las dos hebras de ADN forman una doble hélice, cuya columna vertebral forma dos surcos. Estos surcos son adyacentes a los pares de bases y es probable que proporcionen un sitio de unión para varias moléculas. Dado que las hebras de ADN no están colocadas simétricamente con respecto al eje de la doble hélice, definen dos surcos de tamaño desigual: el surco mayor tiene 2,2  nm de ancho mientras que el surco menor es 1,2  nm . Los bordes de las bases nucleicas son más accesibles en el surco mayor que en el surco menor. Por tanto, las proteínas , como los factores de transcripción , que se unen a secuencias específicas en el ADN bicatenario suelen hacerlo en el nivel del surco principal.

Hay muchos posibles confórmeros de la doble hélice del ADN. Las formas clásicas se denominan ADN A , ADN B y ADN Z , de las cuales solo las dos últimas se han observado directamente in vivo . La conformación adoptada por el ADN bicatenario depende de su grado de hidratación , su secuencia , su velocidad de superenrollamiento , las modificaciones químicas de las bases que lo componen, la naturaleza y la concentración de los iones metálicos en solución , incluso de la presencia de poliaminas .

  • El ADN B es la forma más común de doble hélice en condiciones fisiológicas en células vivas. Sin embargo, no es una conformación definida por parámetros geométricos estrictos, sino más bien un conjunto de conformaciones relacionadas que ocurren a los altos niveles de hidratación observados en las células vivas. Su estudio por cristalografía de rayos X revela patrones de difracción y dispersión característicos de paracristales moleculares altamente desordenados. La forma B es una hélice derecha con pares de bases perpendiculares al eje de la hélice que pasa por el centro del emparejamiento de esta última. Una vuelta de la hélice tiene aproximadamente 3,4  nm de longitud y contiene una media de 10,4 a 10,5 pares de bases, o aproximadamente 21  nucleótidos , para un diámetro de aproximadamente 2,0  nm . Las bases se alinean en posición anti sobre el residuo de desoxirribosa , que tiene una corrugación endocíclica C2'- endo el ciclo furanosa . Las dos ranuras de esta configuración tienen un ancho típico de 2,2  nm para la grande y 1,2  nm para la pequeña.
  • El ADN se observa en muestras de ADN más débilmente hidratadas a mayor fuerza iónica en presencia de etanol , así como el ADN y ARN híbridos de doble hebra . Es una doble hélice recta cuyo eje ya no pasa por los pares de bases . Esta doble hélice es más ancha, con un diámetro del orden de 2,3 nm pero un paso de solo 2,8 nm para 11 pares de bases por vuelta de la hélice. Las propias bases permanecen orientadas en posición anti sobre el residuo de desoxirribosa , pero tienen un C3'- endo endocíclico de plegamiento .  
  • El ADN Z está más restringido que las formas A y B de ADN y se observa preferentemente en regiones ricas en pares guanina - citosina en la transcripción del ADN en ARN . Es una doble hélice izquierda, cuyo eje se desvía significativamente de los pares de bases. Esta doble hélice es más estrecha, con un diámetro de aproximadamente 1,8  nm y un paso de aproximadamente 4,5  nm para 12 pares de bases por vuelta de la hélice. Las pirimidinas están orientadas en posición anti sobre el residuo de desoxirribosa , cuyo ciclo furanosa tiene en su presencia C2'- endo arrugado mientras que las purinas están orientadas en posición syn sobre residuos de desoxirribosa que tienen en su presencia C2'- exo endocíclico arrugado . La forma Z del ADN es causada notablemente in vivo por una enzima llamada ADAR1 .
Parámetros estructurales indicativos de las tres formas principales de ADN bicatenario
Configuración ADN A ADN B ADN Z
Dirección de la hélice derecha derecha izquierda
Patrón repetido 1 pb 1 pb 2 pb
Rotación por par de bases 32,7 ° 34,3 ° 60 ° / 2
Par de bases por giro de hélice 11 10,5 12
Paso de la hélice por revolución 2,82  nm 3.32  millas náuticas 4.56  nanómetro
Alargamiento de eje por par de bases 0,24  nm 0,32  nm 0,38  nm
Diámetro 2,3  nanómetro 2,0  nm 1,8  nm
Inclinación de los pares de bases sobre el eje de la hélice + 19 ° 1,2 ° 9 °
Giro medio ( giro de la hélice ) + 18 ° + 16 ° 0 °
Orientación de los sustituyentes de las bases
sobre los residuos osídicos.
anti anti Pirimidina  : anti,
Purina  : sin
Plegado / torsión endocíclica de la furanosa
( Sugar fruncido )
C3'- endo C2'- endo Citosina  : C2'- endo ,
Guanina  : C2'- exo

Geometrías especiales y configuraciones notables

  • ADN ramificado : el ADN se estrecha en un extremo de la doble hélice cuando las secuencias de sus dos hebras dejan de ser complementarias: las dos hebras se separan y la molécula asume una configuración en Y.El ADN puede entonces ramificarse si una tercera hebra tiene una secuencia capaz de emparejarse con los dos extremos libres de las dos hebras cónicas. A continuación, se forma una estructura en Y de doble hebra . Es posible prever ramificaciones más complejas con múltiples ramas.

Alteraciones químicas

Modificaciones de bases nucleicas

La expresión genética del ADN depende de cómo se empaqueta el ADN en los cromosomas en una estructura llamada cromatina . Ciertas bases pueden modificarse durante la formación de cromatina, estando generalmente fuertemente metilados los residuos de citosina de las regiones poco o no expresadas genéticamente , y esto principalmente en los sitios CpG . Las histonas alrededor de las cuales el ADN está envuelto en cromatinas también pueden modificarse covalentemente . La cromatina en sí puede ser alterada por complejos remodeladores de cromatina. Además, la metilación del ADN y la modificación covalente de las histonas se coordinan para afectar la cromatina y la expresión génica .

Por lo tanto, la metilación de residuos de citosina produce 5-metilcitosina , que desempeña un papel importante en la inactivación del cromosoma X . La tasa de metilación varía entre organismos, el nematodo Caenorhabditis elegans está completamente desprovisto de ella, mientras que los vertebrados tienen alrededor del 1% de su ADN que contiene 5-metilcitosina .

La reacción de desaminación hidrolítica de citosina o 5-metilcitosina ocurre cuando una molécula de agua reemplaza a la amina exocíclica para dar uracilo o timina, respectivamente.

Las pirimidinas tienen una estructura molecular muy similar. Por tanto, la citosina y la 5-metilcitosina pueden desaminarse para producir uracilo (que no es una base que forma parte del código del ADN) y timina , respectivamente. Por tanto, la reacción de desaminación podría promover mutaciones genéticas .

También hay otras bases modificadas en el ADN, resultantes, por ejemplo, de la metilación de residuos de adenina en bacterias pero también en nematodos ( Caenorhabditis elegans ), algas verdes ( Chlamydomonas ) y moscas de la fruta . La 5-hidroximetilcitosina es un derivado de la citosina particularmente abundante en el cerebro de los mamíferos . Organismos como los flagelados de Diplonema y Euglena y el género Kinetoplastida , además, contienen una pirimidina glicosilada derivada de uracilo y denominada base J  ; esta base modificada actúa como una señal de terminación de la transcripción para la ARN polimerasa II . Se han identificado varias proteínas que se unen específicamente a la base J.

Lesiones de doble hélice

Aducto covalente formado con ADN por benzo [ a ] pireno , principal mutágeno del humo del tabaco ( PDB  1JDG ).

El ADN puede resultar dañado por una gran cantidad de mutágenos que alteran su secuencia . Estos mutágenos incluyen oxidantes , agentes alquilantes , radiaciones electromagnéticas energéticas como los rayos ultravioleta y X y gamma , así como partículas subatómicas de radiación ionizante como las resultantes de la radiactividad o incluso de los rayos cósmicos . El tipo de daño producido depende del tipo de mutágeno. Por tanto, los rayos ultravioleta son capaces de dañar el ADN produciendo dímeros de pirimidina al establecer enlaces entre bases adyacentes de la misma hebra de ADN. Los oxidantes como los radicales libres o el peróxido de hidrógeno producen varios tipos de daños, como cambios de base, incluida la guanosina , y roturas en la estructura bicatenaria . Una célula humana típica contiene alrededor de 150.000 bases dañadas por un oxidante. Entre estas lesiones por oxidantes, las más peligrosas son las rupturas bicatenarias porque son las más difíciles de reparar y pueden producir mutaciones puntuales , inserciones y deleciones dentro de la secuencia del ADN, así como translocaciones cromosómicas . Es probable que estas mutaciones provoquen cáncer . Son bastante frecuentes las alteraciones naturales del ADN, que resultan, por ejemplo, de procesos celulares que producen derivados reactivos del oxígeno . Aunque los mecanismos de reparación del ADN resuelven la mayoría de estas lesiones, algunas de ellas no se reparan y se acumulan con el tiempo en los tejidos posmitóticos de los mamíferos . La acumulación de estas lesiones no reparadas parece ser una causa subyacente importante del envejecimiento .

Muchos mutágenos encajan en el espacio entre dos pares de bases adyacentes en una forma llamada intercalación . La mayoría de las intercalaciones están hechas por compuestos aromáticos y moléculas planas, como bromuro de etidio , acridinas , daunorrubicina o doxorrubicina . Las bases deben separarse para permitir la inserción del compuesto de intercalación, lo que provoca la distorsión de la doble hélice por desenrollamiento parcial. Esto bloquea tanto la transcripción como la replicación del ADN , lo que resulta en citotoxicidad y mutaciones . Por consiguiente, los compuestos intercalantes pueden ser cancerígenos y, en el caso de la talidomida , teratogénicos . Otros compuestos como el epoxi benzo [ a ] pireno diol y la aflatoxina forman aductos con el ADN que provocan errores de replicación. Sin embargo, debido a su capacidad para bloquear la transcripción y la replicación del ADN, también se utilizan otras toxinas similares en la quimioterapia contra las células que proliferan rápidamente.

Funciones biologicas

El ADN se encuentra principalmente en los cromosomas , que generalmente son lineales en eucariotas y circulares en procariotas . En este último, también se puede encontrar fuera de los cromosomas, dentro de los plásmidos . Todo el ADN de una célula constituye su genoma . El genoma humano representa aproximadamente tres mil millones de pares de bases distribuidos en 46 cromosomas. La información contenida en el genoma es transportada por segmentos de ADN que forman los genes . La información genética se transmite a través de bases de reglas de emparejamiento específicas llamadas emparejamiento Watson-Crick: los únicos dos pares de bases normalmente permitidos son la adenina con timina y la guanina con citosina . Estas reglas de emparejamiento son la base de los diferentes procesos que operan en las funciones biológicas del ADN:

  • Una doble hélice de ADN se puede replicar en otra doble hélice asociando, con cada base de cada una de las hebras, el nucleótido que lleva la base complementaria de acuerdo con las reglas de emparejamiento de Watson-Crick: así forma dos moléculas de ADN bicatenario idéntico donde inicialmente solo había uno, que aseguraba la preservación de la información durante los sucesivos ciclos de vida de las células, haciendo del ADN el vector de la herencia .
  • Finalmente, la información transportada por el ADN también se puede transcribir en ARN a través de la regla de emparejamiento de Watson-Crick que, en cada base del ADN, coincide con una y solo una base del ARN; este ARN es capaz a su vez de ser traducido a su vez en proteínas a través del código genético , según un mecanismo de decodificación, realizado por transferencia de ARN , que se basa en la misma regla de apareamiento entre bases nucleicas.

Replicación

Cuando una célula se divide , debe replicar el ADN que lleva su genoma para que ambas células hijas hereden la misma información genética que la célula madre. La doble hélice de ADN proporciona un mecanismo de replicación simple: las dos hebras se desenrollan para separarse y cada una de las dos hebras sirve como plantilla para recrear una hebra con la secuencia complementaria mediante el emparejamiento entre bases nucleicas , lo que hace posible reconstituir dos hebras idénticas. hélices de ADN de doble hebra . Este proceso es catalizado por un conjunto de enzimas entre las que se encuentran las ADN polimerasas que complementan las hebras de ADN desenrolladas para reconstruir las dos hebras complementarias. Como estas ADN polimerasas solo pueden polimerizar ADN en la dirección 5 'a 3' , intervienen diferentes mecanismos para copiar las hebras antiparalelas de la doble hélice:

Enzima del sistema de replicación del ADN . La doble hélice se desenrolla mediante una helicasa y una ADN topoisomerasa . Luego, una ADN polimerasa , en este caso una Pol en eucariotas , produce la hebra avanzada o hebra directa, mientras que otra ADN polimerasa, una Pol , produce segmentos a lo largo de la hebra rezagada, o hebra indirecta, llamados fragmentos de Okazaki , que luego son suturado con ADN ligasa .
En este diagrama, Pol debería representarse más bien a la derecha de la ADN ligasa, en el extremo izquierdo del último fragmento de Okazaki formado en la hebra indirecta.

Genes y genoma

ARN polimerasa (azul) unida al ADN (naranja) en un promotor para iniciar la polimerización del ARN ( PDB  1MSW ).

El ADN del genoma se organiza y compacta en un proceso llamado condensación de ADN para que pueda caber en el espacio reducido de una célula . En eucariotas , el ADN se localiza principalmente en el núcleo , con una pequeña fracción también en las mitocondrias y, en las plantas , en los cloroplastos . En los procariotas , el ADN se encuentra dentro de una estructura irregular del citoplasma llamada nucleoide . La información genética del genoma está organizada dentro de los genes y el conjunto completo de esta información se denomina genotipo . Un gen es una fracción de ADN que influye en una característica particular del organismo y, por tanto, forma parte de la herencia . Contiene un marco de lectura abierto que se puede transcribir en ARN , así como secuencias para regular la expresión génica , como promotores y potenciadores que controlan la transcripción.

En la mayoría de las especies , solo una pequeña fracción del genoma codifica proteínas . Por tanto, aproximadamente el 1,5% del genoma humano consta de exones que codifican proteínas, mientras que más del 50% del ADN humano consta de secuencias repetidas no codificantes; el resto del ADN codifica diferentes tipos de ARN , como los ARN de transferencia y los ARN ribosomales . La presencia de tal cantidad de ADN no codificante en el genoma de eucariotas, así como la gran variabilidad en el tamaño del genoma de diferentes organismos - tamaño que no tiene relación con la complejidad de los organismos correspondientes - es una cuestión conocida desde los inicios de la biología molecular y a menudo llamado la paradoja del valor C , este "  valor C  " designa, en organismos diploides , el tamaño del genoma, y un múltiplo de este tamaño en poliploides . Sin embargo, ciertas secuencias de ADN que codifican proteínas pueden no codificar moléculas de ARN implicadas en la regulación funcional de la expresión génica .

Ciertas secuencias de ADN no codificantes juegan un papel estructural en los cromosomas . Los telómeros y centrómeros suelen contener pocos genes, pero contribuyen significativamente a las funciones biológicas y la estabilidad mecánica de los cromosomas. Una fracción significativa de ADN no codificante consiste en pseudogenes , que son copias de genes inactivos como resultado de mutaciones . Estas secuencias suelen ser solo fósiles moleculares, pero a veces pueden servir como materia prima genética para la creación de nuevos genes a través de procesos de duplicación genética y divergencia evolutiva.

Expresión de información genética

La expresión génica consiste en convertir el genotipo de un organismo en fenotipo , es decir, un conjunto de características de esta organización. Este proceso está influenciado por varios estímulos externos y consta de las siguientes tres etapas principales:

Nótese que el mismo ADN puede expresarse en dos etapas del desarrollo de un organismo (debido a diferentes represores y desrepresores) de formas muy diferentes, siendo el ejemplo más conocido el de la oruga y la mariposa, morfológicamente muy distantes.

Transcripción

Transcripción de ADN en ARN .

El gen de información codificado por la secuencia de nucleótidos del ADN del gen puede copiarse en un ácido nucleico diferente del ADN y ARN conocidos . Este ARN es estructuralmente muy similar a una sola - hebra molécula de ADN , pero difiere de él en la naturaleza de la ose de sus nucleótidos - RNA contiene ribosa donde el ADN contiene desoxirribosa -, así como por uno de sus . Nucleótidos bases nucleicos - la timina en El ADN se reemplaza por uracilo .

La transcripción del ADN en ARN es un proceso complejo cuya elucidación fue un avance importante en la biología molecular durante la segunda mitad del XX XX  siglo. Está estrictamente regulado, en particular por proteínas llamadas factores de transcripción que, en respuesta a hormonas, por ejemplo, permiten la transcripción de genes diana: este es, por ejemplo, el caso de hormonas sexuales como el estrógeno , la progesterona y la testosterona .

Traducción

El ARN resultante de la transcripción del ADN puede ser codificante o no codificante. En el primer caso, tiene su propia función fisiológica en la célula  ; en el segundo caso, se trata de un ARN mensajero , que se utiliza para transportar la información genética contenida en el ADN a los ribosomas , que organizan la decodificación de esta información mediante el ARN de transferencia . Estos ARN de transferencia están unidos a un aminoácido entre los 22 aminoácidos proteinogénicos y cada uno tiene un grupo de tres bases nucleicas consecutivas llamadas anticodón . Las tres bases de estos anticodones pueden emparejarse con tres bases consecutivas del ARN mensajero, formando este triplete de bases un codón complementario al anticodón del ARN de transferencia. La complementariedad del codón del ARN mensajero y el anticodón del ARN de transferencia se basa en las reglas de emparejamiento del tipo Watson-Crick que gobiernan la estructura secundaria de los ADN bicatenarios .

Codigo genetico

La correspondencia entre los 64 codones posibles y los 22 aminoácidos proteinogénicos se denomina código genético . Este código se materializa por los diferentes ARN de transferencia que hacen físicamente el enlace entre un aminoácido dado y diferentes anticodones de acuerdo con los diferentes ARN de transferencia que pueden unirse al mismo aminoácido. Por tanto, una secuencia dada de bases nucleicas dentro de un gen en el ADN se puede convertir en una secuencia precisa de aminoácidos que forman una proteína en el citoplasma de la célula.

Hay más codones que aminoácidos para codificar. Por tanto, se dice que el código genético está degenerado. Además de los aminoácidos proteinogénicos, también codifica el final de la traducción utilizando tres codones particulares llamados codones STOP  : TAA, TGA y TAG en el ADN.

Interacciones con proteínas y enzimas.

Todas las funciones biológicas del ADN dependen de las interacciones con las proteínas . Estos pueden variar desde interacciones no específicas hasta interacciones con proteínas que se unen específicamente a una secuencia de ADN específica. De las enzimas también pueden unirse al ADN y, entre estas, las polimerasas que proporcionan la replicación del ADN y su transcripción en ARN juegan un papel particularmente importante.

Proteína

Elemento nucleosómico que muestra la interacción del ADN (naranja) con histonas (azul). Los aminoácidos de las histonas forman enlaces iónicos con grupos fosfato ácidos ADN ( PDB  1EQZ ).
represor ligado a su ADN diana ( PDB  1LMB ).

Proteínas no específicas para una secuencia de ADN

Las proteínas estructurales que se unen al ADN proporcionan ejemplos bien entendidos de interacciones no específicas entre proteínas y ADN. Esto se mantiene dentro de los cromosomas formando complejos con proteínas estructurales que condensan el ADN en una estructura compacta llamada cromatina . En eucariotas , esta estructura involucra pequeñas proteínas básicas llamadas histonas , mientras que involucra muchas proteínas de diferentes tipos en procariotas . Las histonas forman un complejo en forma de disco con ADN llamado nucleosoma que contiene dos vueltas completas de una molécula de ADN de doble cadena envuelta alrededor de la proteína. Estas interacciones inespecíficas se establecen entre los residuos básicos de las histonas y el esqueleto ácido formado por una osa - fosfato alternante que lleva las bases nucleicas de la doble hélice del ADN. De esta manera, los enlaces iónicos se forman que son independientes de la base de ADN secuencia . Estos residuos de aminoácidos básicos sufren cambios químicos como metilaciones , fosforilaciones y acetilaciones . Estas modificaciones químicas modifican la intensidad de las interacciones entre el ADN y las histonas, haciendo que el ADN sea más o menos accesible a los factores de transcripción y, por tanto, modulando la actividad de la transcripción . Otras proteínas que se unen al ADN de manera inespecífica incluyen proteínas nucleares del grupo de alta movilidad electroforética , conocidas como HMG , que se unen al ADN doblado o retorcido. Estas proteínas son importantes para flexionar redes de nucleosomas y organizarlas en las estructuras más grandes que forman los cromosomas.

De las proteínas con interacciones no específicas con el ADN, las que se unen específicamente al ADN monocatenario constituyen un grupo especial. En los seres humanos , la proteína A es el representante mejor entendido. Ocurre cuando las dos hebras de una doble hélice se separan, en particular durante la replicación , recombinación y reparación del ADN . Estas proteínas parecen estabilizar el ADN monocatenario y evitar que se forme un bucle de tallo (estructuras de horquilla) o que se degrade por las nucleasas .

Proteínas específicas de una secuencia de ADN

Por el contrario , otras proteínas solo se unen a secuencias de ADN específicas. Entre estas proteínas, las más estudiadas son los diversos factores de transcripción , que son proteínas que regulan la transcripción . Cada factor de transcripción se une solo a un conjunto particular de secuencias de ADN y activa o inhibe genes de los cuales una de estas secuencias específicas está cerca del promotor . Los factores de transcripción logran esto de dos maneras. Primero pueden unirse a la ARN polimerasa responsable de la transcripción, directamente oa través de otras proteínas mediadoras; esto posiciona la polimerasa al nivel del promotor y le permite iniciar la transcripción. También pueden unirse a enzimas que modifican las histonas a nivel del promotor, lo que tiene el efecto de modificar la accesibilidad del ADN a la polimerasa.

Dado que estas dianas de ADN se pueden distribuir por todo el genoma de un organismo, un cambio en la actividad de un solo tipo de factor de transcripción puede afectar a miles de genes. Por lo tanto, estas proteínas son a menudo el objetivo de los procesos de transducción de señales que controlan las respuestas a los cambios ambientales, el desarrollo o la diferenciación celular . La especificidad de la interacción de estos factores de transcripción con el ADN proviene del hecho de que estas proteínas establecen numerosos contactos con los bordes de las bases nucleicas , lo que les permite "leer" la secuencia de ADN. La mayoría de estas interacciones tienen lugar en el surco principal de la doble hélice del ADN, donde las bases son más accesibles.

Enzimas

Nucleasas

La enzima de restricción EcoRV (en verde) formó un complejo con su ADN diana ( PDB  1RVA ).

Las nucleasas son enzimas que escinden las hebras de ADN para catalizar la hidrólisis de los enlaces fosfodiéster . Las nucleasas que escinden los nucleótidos ubicados en el extremo de las cadenas de ADN se denominan exonucleasas , mientras que las que escinden los nucleótidos ubicados dentro de las cadenas de ADN se denominan endonucleasas . Las nucleasas más utilizadas en biología molecular son las enzimas de restricción , que escinden el ADN en secuencias específicas. Por tanto, la enzima EcoRV reconoce la secuencia de seis bases 5-GATATC-3 y la escinde por la mitad. In vivo , estas enzimas protegen a las bacterias contra la infección por fagos al digerir el ADN de estos virus cuando entran en la célula bacteriana. En ingeniería molecular, se utilizan en técnicas de clonación molecular y para determinar la huella genética .

Ligasas de ADN

Por el contrario, las enzimas llamadas ADN ligasas pueden volver a unir hebras de ADN rotas o escindidas. Estas enzimas son particularmente importantes durante la replicación del ADN porque son las que suturan los fragmentos de Okazaki producidos en la hebra rezagada, también llamada hebra indirecta, al nivel de la horquilla de replicación. También participan en la reparación del ADN y los mecanismos de recombinación genética .

Topoisomerasas de ADN

Las topoisomerasas son enzimas que tienen tanto una actividad nucleasa como una actividad ligasa . La ADN girasa es un ejemplo de tales enzimas. Estas proteínas alteran la velocidad de superenrollamiento del ADN cortando una doble hélice para permitir que los dos segmentos formados giren entre sí liberando los superenrollamientos antes de suturarlos juntos de nuevo. Otros tipos de topoisomerasas son capaces de cortar una doble hélice para permitir el paso de otro segmento de doble hélice a través de la brecha así formada antes de cerrar esta última. Las topoisomerasas son esenciales para muchos procesos que involucran al ADN, como la transcripción y replicación del ADN .

Helicases

Las helicasas son tipos de motores moleculares . Utilizan la energía química del nucleósido trifosfato , esencialmente ATP , para romper los enlaces de hidrógeno entre los pares de bases y desenrollar la doble hélice del ADN para liberar ambas cadenas . Estas enzimas son esenciales para la mayoría de los procesos que requieren enzimas para acceder a las bases del ADN.

Polimerasas de ADN

Las ADN polimerasas son enzimas que sintetizan cadenas de polinucleótidos a partir de nucleósidos trifosfatos . La secuencia de las cadenas que sintetizan está determinada por la de una cadena de polinucleótidos preexistente llamada matriz . Estas enzimas funcionan agregando nucleótidos continuamente al hidroxilo del extremo 3 'de la cadena polipeptídica en crecimiento. Por esta razón, todas las polimerasas funcionan en la dirección 5 'a 3' . El nucleósido trifosfato que tiene una base complementaria a la del molde se empareja con él en el sitio activo de estas enzimas, lo que permite que las polimerasas produzcan cadenas de ADN cuya secuencia es exactamente complementaria a la de la cadena molde. Las polimerasas se clasifican según el tipo de hebras que utilizan.

Durante la replicación , las ADN polimerasas dependientes de ADN hacen copias de las cadenas de ADN. Para preservar la información genética, es esencial que la secuencia de bases de cada copia sea exactamente complementaria a la secuencia de bases en la hebra molde. Para hacer esto, muchas ADN polimerasas tienen la capacidad de corregir sus posibles errores de replicación: función de corrección de pruebas . Por lo tanto, son capaces de identificar el defecto en la formación de un par de bases entre la hebra molde y la hebra en crecimiento en la base que acaban de insertar y escindir este nucleótido utilizando la actividad exonucleasa 3 ' 5' para eliminar esta replicación. error. En la mayoría de los organismos, las ADN polimerasas funcionan en grandes complejos llamados replisomas que contienen varias subunidades complementarias, como pinzas (pinzas de ADN) y helicasas .

Las ADN polimerasas dependientes de ARN son una clase de polimerasas especializadas capaces de copiar una secuencia de ARN en ADN. Incluyen la transcriptasa inversa , que es una enzima viral involucrada en la infección de las células huésped por retrovirus , y la telomerasa , una enzima esencial para la replicación de los telómeros . La telomerasa es una polimerasa inusual porque contiene su propia plantilla de ARN dentro de su estructura.

Polimerasas de ARN

La transcripción la realiza una ARN polimerasa dependiente de ADN que copia una secuencia de ADN en ARN . Para iniciar la transcripción de un gen , la ARN polimerasa primero se une a una secuencia de ADN llamada promotor y separa las hebras de ADN. Luego copia la secuencia de ADN que constituye el gen en una secuencia de ARN complementaria hasta que alcanza una región de ADN llamada terminador , donde se detiene y se desprende del ADN. Como ADN dependiente de la ADN polimerasa, la ARN polimerasa II , enzima que transcribe la mayoría de los genes del genoma humano , opera dentro de un gran complejo proteico que comprende varias subunidades complementarias y reguladoras.

Evolución de la información genética

Mutaciones

Replicación de ADN semiconservador.

Cada división celular está precedida por la replicación del ADN que conduce a la replicación cromosómica . Este proceso normalmente conserva la información genética de la célula , y cada una de las dos células hijas hereda una estructura genética completa idéntica a la de la célula madre. Sin embargo, a veces este proceso no se lleva a cabo con normalidad y se altera la información genética de la célula. Hablamos en este caso de mutación genética . Esta alteración del genotipo puede ser intrascendente o, por el contrario, alterar también el fenotipo resultante de la expresión de los genes alterados.

Recombinación genética

Principio de recombinación genética  : dos cromosomas M y F se rompen e intercambian sus respectivas cadenas de ADN para producir nuevos cromosomas C1 y C2 .
(es) Unión de Holliday , intermediario de la recombinación genética ( PDB  1M6G ). Las flechas indican la dirección de 5 'a 3' .

Una doble hélice de ADN no suele interactuar con otros segmentos de ADN, y en las células humanas los diferentes cromosomas incluso cada uno ocupa una región propia dentro del núcleo llamado territorio cromosómico . Esta separación física de los diferentes cromosomas es esencial para el funcionamiento del ADN como un repositorio estable y duradero de información genética, ya que una de las raras ocasiones en que los cromosomas interactúan ocurre durante el cruce responsable de la recombinación genética , es decir, cuando dos hélices dobles de ADN son roto, intercambie sus secciones y suelde entre sí.

La recombinación permite que los cromosomas intercambien material genético y produzcan nuevas combinaciones de genes , lo que aumenta la eficiencia de la selección natural y puede ser fundamental en la rápida evolución de nuevas proteínas . La recombinación genética también puede ocurrir durante la reparación del ADN , especialmente en el caso de rotura simultánea de ambas cadenas de la doble hélice del ADN.

La forma más común de recombinación cromosómica es la recombinación homóloga , en la que los dos cromosomas que interactúan comparten secuencias muy similares. Las recombinaciones no homólogas pueden dañar gravemente las células, ya que pueden provocar translocaciones y anomalías genéticas. La reacción de recombinación es catalizada por enzimas llamadas recombinasas , como la proteína Rad51. El primer paso en este proceso es una ruptura en ambas hebras de la doble hélice causada por daño de la endonucleasa o del ADN. Una serie de pasos catalizados por la recombinasa dan como resultado la unión de las dos hélices mediante al menos una unión de Holliday en la que un segmento monocatenario de cada doble hélice se suelda a la hebra complementaria de la otra doble hélice. La unión de Holliday es una unión cruciforme que, cuando las hebras tienen secuencias simétricas, puede moverse a lo largo del par de cromosomas, intercambiando una hebra por la otra. La reacción de recombinación se detiene escindiendo la unión y suturando el ADN liberado.

Elementos genéticos móviles

La información genética codificada por el ADN no está necesariamente fija en el tiempo y es probable que ciertas secuencias se muevan de una parte del genoma a otra. Estos son los elementos genéticos móviles . Estos elementos son mutagénicos y pueden alterar el genoma de las células . Entre ellos destacan los transposones y retrotransposones , estos últimos actuando, a diferencia del primero, a través de un ARN intermedio que devuelve una secuencia de ADN bajo la acción de una transcriptasa inversa . Se mueven dentro del genoma bajo el efecto de las transposasas , enzimas particulares que las separan de un lugar y las pegan en otro lugar del genoma celular, y se cree que son responsables de la migración de no menos del 40% del genoma humano. al durante la evolución del Homo sapiens .

Estos elementos transponibles constituyen una fracción importante del genoma de los seres vivos, en particular en plantas donde a menudo representan la mayor parte del ADN nuclear , como en el maíz, donde del 49 al 78% del genoma consiste en retrotransposones. En el trigo , casi el 90% del genoma está formado por secuencias repetidas y el 68% de elementos transponibles. En los mamíferos , casi la mitad del genoma (45-48%) está formado por elementos transponibles o remanentes de los mismos, y alrededor del 42% del genoma humano está formado por retrotransposones, mientras que del 2 al 3% está formado por transposones de ADN. Por tanto, son elementos importantes en el funcionamiento y la evolución del genoma de los organismos.

Los intrones del grupo I y del grupo II son otros elementos genéticos móviles. Son ribozimas , es decir secuencias de ARN dotadas de propiedades catalíticas como enzimas , capaces de autocatálisis de su propio splicing . Los del grupo I necesitan nucleótidos de guanina para funcionar, a diferencia de los del grupo II . Los intrones del grupo I, por ejemplo, se encuentran esporádicamente en bacterias , más significativamente en eucariotas simples y en un gran número de plantas superiores. Finalmente, se encuentran en los genes de un gran número de bacteriófagos de bacterias Gram-positivas , pero solo en unos pocos fagos de bacterias Gram-negativas , por ejemplo, el fago T4 .

Transferencia horizontal de genes

La información genética de una célula puede evolucionar bajo el efecto de la incorporación de material genético exógeno absorbido a través de la membrana plasmática . Hablamos de transferencia horizontal de genes , en contraposición a la transferencia vertical resultante de la reproducción de los seres vivos. Es un factor evolutivo importante en muchos organismos, especialmente en los unicelulares . Este proceso a menudo involucra bacteriófagos o plásmidos .

Es probable que las bacterias con capacidad de jurisdicción absorban directamente una molécula de ADN externa y la incorporen a su propio genoma , un proceso llamado transformación genética . También pueden obtener este ADN como plásmido de otra bacteria a través del proceso de conjugación bacteriana . Finalmente, pueden recibir este ADN a través de un bacteriófago (un virus ) por transducción . Los eucariotas también pueden recibir material genético exógeno a través de un proceso llamado transfección .

Evolución

(es) Estructuras comparativas de ARN (izquierda) y ADN (derecha).

El ADN contiene toda la información genética que permite que los seres vivos vivan, crezcan y se reproduzcan. Sin embargo, no se sabe si, durante los 4 mil millones de años de la historia de la vida en la Tierra , el ADN siempre ha jugado este papel. Una teoría sugiere que fue otro ácido nucleico , el ARN , que fue el portador de la información genética de las primeras formas de vida que aparecieron en nuestro planeta. El ARN habría desempeñado un papel central en una forma temprana de metabolismo celular en la medida en que es probable que transmita información genética y catalice las reacciones químicas que forman ribozimas . Este mundo del ARN , en el que el ARN habría servido tanto de soporte de la herencia como de enzimas , habría influido en la evolución del código genético con cuatro bases nucleicas , lo que ofrece un compromiso entre la precisión de la codificación de la información genética favorecida por un pequeño número de bases por un lado y la eficacia catalítica de las enzimas favorecida por un mayor número de monómeros por el otro.

Sin embargo, no hay evidencia directa de la existencia pasada de sistemas metabólicos y genéticos diferentes de los que conocemos hoy, ya que sigue siendo imposible extraer material genético de la mayoría de los fósiles . El ADN no persiste durante más de un millón de años antes de descomponerse en pequeños fragmentos. Se ha propuesto la existencia de ADN más antiguo intacto, particularmente una bacteria viable extraída de un cristal de sal de 150 millones de años, pero estas publicaciones siguen siendo controvertidas.

Algunos componentes del ADN ( adenina , guanina y compuestos orgánicos relacionados) pueden haberse formado en el espacio . También se han obtenido en el laboratorio constituyentes de ADN y ARN , como uracilo , citosina y timina , en condiciones que reproducen las que se encuentran en el entorno interplanetario e interestelar a partir de compuestos más simples, como la pirimidina , que se encuentran en los meteoritos . La pirimidina, al igual que algunos hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), los compuestos más ricos en carbono detectados en el universo, podría formar en las estrellas gigantes rojas o en las nubes interestelares .

Tecnologías de ADN

Ingeniería genética

Se han desarrollado métodos para purificar el ADN de los seres vivos, como la extracción con fenol-cloroformo , y manipularlo en el laboratorio, como las enzimas de restricción y la PCR . La biología y la bioquímica modernas hacen un uso extensivo de estas técnicas en la clonación molecular  (in) . El ADN recombinante es una secuencia de ADN sintético ensamblada a partir de otras secuencias de ADN. Dicho ADN puede transformar organismos en forma de plásmidos o con la ayuda de un vector viral . Los organismos genéticamente modificados (OGM) resultantes se pueden utilizar para producir, por ejemplo , proteínas recombinantes, que se utilizan en la investigación médica o en la agricultura .

Ciencias forenses y medicina forense

El ADN extraído de sangre , semen , saliva , un fragmento de piel o cabello tomado en la escena de un crimen se puede usar en medicina forense para determinar la huella digital de ADN de un sospechoso. Para ello, se compara la secuencia de segmentos de ADN como secuencias de microsatélites o minisatélites con la de los individuos elegidos para la ocasión o que ya figuran en bases de datos. Este método es generalmente muy confiable para identificar el ADN correspondiente al de un individuo sospechoso. Sin embargo, la identificación puede resultar más compleja si la escena del crimen está contaminada con ADN de más de una persona. La identificación de ADN fue desarrollada en 1984 por el genetista británico Sir Alec Jeffreys y se utilizó por primera vez en 1987 para confundir a un violador con un asesino en serie .

Historia y antropología

En la medida en que el ADN acumula mutaciones en el tiempo que se transmiten por herencia , contiene información histórica que, analizada por genetistas mediante la comparación de secuencias de organismos con diferentes historias, permite rastrear la historia de la evolución de estos organismos, es decir, su filogénesis . Esta disciplina, que pone la genética al servicio de la paleobiología , ofrece una poderosa herramienta de investigación en biología evolutiva . Al comparar secuencias de ADN de la misma especie , los genetistas de poblaciones pueden estudiar la historia de poblaciones particulares de seres vivos, un campo que va desde la genética ecológica hasta la antropología . Por lo tanto, el estudio del ADN mitocondrial en poblaciones humanas se utiliza para rastrear las migraciones de Homo sapiens . El haplogrupo X, por ejemplo, se ha estudiado en paleodemografía para evaluar el posible parentesco de los paleoindios con las poblaciones europeas del Paleolítico superior .

Bioinformática

Mapeo del cromosoma X humano . El establecimiento del genoma humano ha contribuido al desarrollo de la bioinformática y, a su vez, se ha beneficiado de sus herramientas.

La bioinformática implica la manipulación, investigación y exploración de datos biológicos, que incluyen secuencias de ADN. El desarrollo de técnicas para almacenar y buscar secuencias de ADN ha llevado a avances informáticos ampliamente utilizados en otros lugares, especialmente en lo que respecta a los algoritmos de búsqueda de subcadenas , el aprendizaje automático y la teoría de bases de datos . Los algoritmos de búsqueda de cadenas de caracteres , que permiten encontrar una secuencia de letras incluidas en una secuencia de letras más largas, se han desarrollado para buscar secuencias específicas de nucleótidos . La secuencia de ADN se puede alinear con otras secuencias de ADN para identificar secuencias homólogas y localizar las mutaciones específicas que las distinguen. Estas técnicas, incluida la alineación de múltiples secuencias , se utilizan para estudiar las relaciones filogenéticas y las funciones de las proteínas .

Los repositorios de datos que representan la secuencia completa de un genoma, como los producidos por el Proyecto Genoma Humano , crecen a tal tamaño que son difíciles de usar sin las anotaciones que identifican la ubicación de los genes y los elementos reguladores en cada cromosoma . Las regiones de secuencias de ADN que tienen los motivos característicos asociados con genes que codifican proteínas funcionales o ARN pueden identificarse mediante algoritmos de predicción de genes , que permiten a los investigadores predecir la presencia de productos génicos particulares y su posible función en el cuerpo. Dentro de un organismo incluso antes de que se produzcan . se aíslan experimentalmente. También se pueden comparar genomas completos, lo que puede resaltar la historia evolutiva de organismos particulares y permitir el estudio de eventos evolutivos complejos.

Nanotecnologías de ADN

La nanotecnología del ADN utiliza las propiedades únicas del ADN de reconocimiento molecular  (en) y, más en general, de los ácidos nucleicos para crear complejos de ADN ramificados autoensamblados dotados de propiedades interesantes. Desde este punto de vista, el ADN se utiliza como material estructural más que como portador de información biológica. Esto ha llevado a la creación de matrices periódicas bidimensionales, ya sean ensambladas en ladrillos o mediante el proceso de origami de ADN , o tridimensionales con forma poliédrica . También se han producido nanomáquinas de ADN y construcciones por autoensamblaje algorítmico . Tales estructuras de ADN podrían usarse para organizar la disposición de otras moléculas como nanopartículas de oro y moléculas de estreptavidina , una proteína que forma complejos muy resistentes con biotina . La investigación en electrónica molecular basada en el ADN ha llevado a Microsoft a desarrollar un lenguaje de programación llamado Desplazamiento de la hebra de ADN (DSD) que se utiliza en ciertas realizaciones de componentes nanoelectrónicos moleculares basados en ADN.

Almacenamiento de datos

Dado que los seres vivos utilizan el ADN para almacenar su información genética , algunos equipos de investigación también lo están estudiando como un medio para almacenar información digital de la misma manera que la memoria de una computadora . Los ácidos nucleicos presentarían de hecho la ventaja de almacenar una densidad de información considerablemente más alta que la de los medios tradicionales, teóricamente más de diez órdenes de magnitud, con una vida útil también mucho mayor.

En teoría, es posible codificar dos bits de datos por nucleótido , lo que permite que la capacidad de almacenamiento alcance los 455 millones de terabytes por gramo de ADN de una sola hebra siendo legible durante varios milenios incluso en condiciones de almacenamiento no ideales, y la técnica de codificación alcanza los 215.000  terabytes por gramo de ADN. fue propuesto en 2017; En comparación, un DVD de doble capa y doble cara contiene solo 17  gigabytes para una masa típica de 16  g , es decir, 400 mil millones de veces menos capacidad de almacenamiento por unidad de masa. Un equipo del Instituto Europeo de Bioinformática logró en 2012 codificar 757,051  bytes de 17,940,195  nucleótidos , lo que corresponde a una densidad de almacenamiento de aproximadamente 2,200  terabytes por gramo de ADN. Por su parte, un equipo suizo publicó en febrero de 2015 un estudio que demuestra la robustez del ADN encapsulado en sílice como medio duradero de información.

Además, otros equipos están trabajando en la posibilidad de almacenar información directamente en células vivas, por ejemplo para codificar contadores en el ADN de una célula para determinar el número de divisiones o diferenciaciones , que podrían encontrar aplicaciones en la investigación del cáncer y el envejecimiento .

Historia de la caracterización del ADN

Doble hélice de ADN esbozada por Francis Crick .

Descubrimientos del ADN y su función

El ADN fue aislado por primera vez en 1869 por el biólogo suizo Friedrich Miescher como una sustancia rica en fósforo del pus de los vendajes quirúrgicos usados. Dado que esta sustancia se encontraba en el núcleo de las células , Miescher la llamó nucleína . En 1878, el bioquímico alemán Albrecht Kossel aisló el componente no proteico de esta "nucleína", los ácidos nucleicos, y luego identificó las cinco bases nucleicas . En 1919, el biólogo estadounidense Phoebus Levene identificó los constituyentes de los nucleótidos , es decir, la presencia de una base , una osa y un grupo fosfato . Sugirió que el ADN constaba de una cadena de nucleótidos unidos por sus grupos fosfato. Pensaba que las cadenas eran cortas y que las bases se seguían repetidamente en un orden fijo. En 1937, el físico y biólogo molecular británico William Astbury produjo el primer patrón de difracción de ADN mediante cristalografía de rayos X , que muestra que el ADN tiene una estructura ordenada.

En 1927 , el biólogo ruso Nikolai Koltsov intuyó que la herencia se basaba en una "molécula hereditaria gigante" compuesta por "dos hebras de espejo entre sí que se reproducirían de forma semiconservadora utilizando cada hebra como modelo". Sin embargo, creía que se trataba de proteínas que transportaban información genética. En 1928 , el bacteriólogo inglés Frederick Griffith llevó a cabo un famoso experimento que ahora lleva su nombre y mediante el cual demostró que las bacterias vivas no virulentas puestas en contacto con bacterias virulentas muertas por el calor podían transformarse en bacterias virulentas. Este experimento allanó el camino para la identificación en 1944 del ADN como vector de información genética a través del experimento de Avery, MacLeod y McCarty . El bioquímico belga Jean Brachet demostró en 1946 que el ADN es un componente de los cromosomas , y el papel del ADN en la herencia fue confirmado en 1952 por los experimentos de Hershey y Chase que demostraron que el material genético del fago T2 está formado por ADN.

Descubrimiento de la estructura de doble hélice

La primera estructura de doble hélice antiparalela reconocida hoy como el modelo correcto de ADN fue publicada en 1953 por el bioquímico estadounidense James Watson y el biólogo británico Francis Crick en un artículo ahora clásico en la revista Nature . Trabajaban sobre el tema desde 1951 en el Laboratorio Cavendish de la Universidad de Cambridge , y mantuvieron como tal correspondencia privada con el bioquímico austriaco Erwin Chargaff , originalmente de las reglas de Chargaff , publicado en la primavera de 1952, bajo el cual, en el interior de una molécula de ADN , el nivel de cada una de las bases de purina es sustancialmente igual al nivel de una de las dos bases de pirimidina , más precisamente el nivel de guanina es igual al de citosina y que el nivel de adenina es igual al de timina , lo que sugiere la idea de un emparejamiento de adenina con timina y guanina con citosina.

En mayo de 1952, el estudiante británico Raymond Gosling , que trabajaba con Rosalind Franklin en el equipo de John Randall , tomó una imagen de difracción de rayos X ( Lámina 51 ) de un cristal de ADN altamente hidratado. Esta instantánea se compartió con Crick y Watson sin el conocimiento de Franklin y fue fundamental para establecer la estructura correcta del ADN. Franklin también había indicado a los dos investigadores que el marco de fósforo de la estructura tenía que estar fuera de éste, y no cerca del eje central como se pensaba entonces. Además, había identificado el grupo espacial de cristales de ADN, lo que permitió a Crick determinar que las dos hebras de ADN eran antiparalelas. Mientras Linus Pauling y Robert Corey publicaron un modelo molecular de un ácido nucleico formado por tres cadenas entrelazadas, de acuerdo con las ideas de la época, los grupos fosfato cerca del eje central y las bases nucleicas hacia afuera, Crick y Watson finalizaron en febrero. 1953 su modelo antiparalelo de dos cadenas con los grupos fosfato en el exterior y las bases nucleicas dentro de la doble hélice, un modelo que ahora se considera la primera estructura de ADN correcta que se haya propuesto.

Este trabajo fue publicado en el número del 25 de abril de 1953 de la revista Nature a través de cinco artículos que describen la estructura finalizada por Crick y Watson, así como la evidencia que respalda este resultado. En el primer artículo, titulado Estructura molecular de los ácidos nucleicos: una estructura para el ácido nucleico desoxirribosa , Crick y Watson afirman: No se nos ha escapado que el emparejamiento específico que hemos postulado sugiere de inmediato un posible mecanismo para la replicación del material. genética . Este artículo fue seguido por una publicación del británico Maurice Wilkins et al. investigando la difracción de rayos X por B-DNA in vivo , que apoyó la existencia de la estructura de doble hélice en células vivas y no solo in vitro , y la primera publicación del trabajo de Franklin y Goslin sobre los datos que habían obtenido por difracción de rayos X y su propio método de análisis.

Rosalind Franklin murió en 1958 de cáncer y por lo tanto no recibe el Premio Nobel de Fisiología o Medicina otorgado en 1962 , "por sus descubrimientos sobre la estructura molecular de los ácidos nucleicos y su importancia para la transferencia de información genética en la materia viva", a Francis Crick, James Watson y Maurice Wilkins, que no tuvo ni una palabra para acreditar a Franklin su trabajo; se sigue debatiendo el hecho de que no estuvo asociada a este premio Nobel.

Teoría fundamental de la biología molecular

En 1957 , Crick publicó un artículo que da forma a lo que hoy se conoce como la teoría fundamental de la biología molecular al describir las relaciones entre el ADN, el ARN y las proteínas , articuladas en torno al "adaptador". La confirmación del modo de replicación semiconservadora de la doble hélice se produjo en 1958 con el experimento de Meselson y Stahl . Crick y col. Continuaron con su trabajo y demostraron que el código genético se basa en sucesivos tripletes de bases nucleicas denominados codones , lo que permitió el desciframiento del propio código genético por parte de Robert W. Holley , Har Gobind Khorana y Marshall W. Nirenberg . Estos descubrimientos marcaron el nacimiento de la biología molecular .

Letras

La estructura helicoidal del ADN ha inspirado a varios artistas, el más famoso es el pintor surrealista Salvador Dalí , quien se inspiró en ella en nueve pinturas entre 1956 y 1976 , entre ellas Paysage de papillon (El gran masturbador en un paisaje surrealista con ADN) (1957 -1958) y Galacidalacidesoxyribonucleicacid (1963).

Notas y referencias

Notas

  1. Aparte de ciertas células muy especializadas como los eritrocitos , desprovistos de material genético porque derivan de los normoblastos por pérdida de su núcleo .

Referencias

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