Tacrolimus
| Tacrolimus | ||
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| Identificación | ||
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| Nombre IUPAC | 3S- [3R * [E (1S * , 3S * , 4S * )], 4S * , 5R * , 8S * , 9E, 12R * , 14R * , 15S * , 16R * , 18S * , 19S * , 26aR * ]] -5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26 a-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-3- [2- ( 4-hidroxi-3-metoxiciclohexil) -1-metiletenil] -14,16-dimetoxi-4,10,12,18-tetrametil-8- (2-propenil) -15,19-epoxi-3H-pirido [2, 1-c] [1,4] oxaazaciclotricosina-1,7,20,21 (4H, 23H) -tetrona, monohidrato | |
| Sinónimos |
FK-506, Fujimicina |
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| N o CAS | ||
| N o ECHA | 100,155,367 | |
| Código ATC | , D11 , L04 | |
| PubChem | 6436007 | |
| Sonrisas |
CC1CC (C2C (CC (C (O2) (C (= O) C (= O) N3CCCCC3C (= O) OC (C (C (CC (= O) C (C = C (C1) C) CC = C ) O) C) C (= CC4CCC (C (C4) OC) O) C) O) C) OC) OC , |
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| InChI |
InChI: InChI = InChI = 1 / C44H69NO12 / c1-10-13-31-19-25 (2) 18-26 (3) 20-37 (54-8) 40-38 (55-9) 22- 28 (5) 44 (52, 57-40) 41 (49) 42 (50) 45-17-12-11-14-32 (45) 43 (51) 56-39 (29 (6) 34 (47) 24-35 (31) 48) 27 (4) 21-30-15-16-33 (46) 36 (23-30) 53-7 / h10,19,21,26,28-34,36-40, 46-47, 52H, 1,11-18,20,22-24H2,2-9H3 / b25-19 +, 27-21u / t26-, 28 +, 29 +, 30u, 31 +, 32-, 33 +, 34-, 36 +, 37-, 38-, 39 +, 40 +, 44 + / m0 / s1 |
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| Propiedades químicas | ||
| Fórmula bruta |
C 44 H 69 N O 12 [Isómeros] |
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| Masa molar | 804.0182 ± 0.0438 g / mol C 65.73%, H 8.65%, N 1.74%, O 23.88%, |
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| Datos farmacocinéticos | ||
| Biodisponibilidad | 20% | |
| Enlace proteico | 75 - 99% | |
| Metabolismo | Hepático ( CYP3A4 ) | |
| Vida media de elimin. | 11,3 horas (3,5 - 40,6) | |
| Excreción |
fecal esencialmente |
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| Consideraciones terapéuticas | ||
| Clase terapéutica |
Inhibidor inmunosupresor de calcineurina |
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| Precauciones | Nefrotoxicidad | |
| Antídoto | Tópico
intravenoso oral |
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| Unidades de SI y STP a menos que se indique lo contrario. | ||
El Tacrolimus , también conocido como FK-506 o fujimicina, es un inmunosupresor utilizado principalmente en el trasplante de órganos para la prevención del rechazo de aloinjertos y dermatología. Aislado en 1984 en una muestra de suelo de Japón , tacrolimus es un macrólido del género de las lactonas sintetizadas por una bacteria, Streptomyces tsukubaensis . Al igual que la ciclosporina, que pertenece a la calcineurina familia de inhibidores y deprime la actividad de los linfocitos T .
Historia
Tacrolimus fue descubierto en 1987 por un equipo japonés dirigido por T. Goto, T. Kino y H. Hatanaka. Es uno de los primeros macrólidos inmunosupresores descubiertos, precedido en 1975 por sirolimus (o rapamicina), aislado en Isla de Pascua . Al igual que la ciclosporina, se ha identificado en el suelo donde es sintetizada por un hongo, Streptomyces tsukubaensis . El nombre tacrolimus se forma a partir de T Sukuba m acrol ide im m u no s uppressant.
La molécula es propiedad de Astellas Pharma y se comercializa con los nombres de Prograf, Advagraf, Protopic y Envarsus. Tacrolimus fue autorizado en Estados Unidos por la FDA en 1994 , inicialmente para la prevención del rechazo de aloinjertos hepáticos, luego su indicación se extendió a aloinjertos de riñón, corazón, intestino delgado, páncreas, pulmón, tráquea, piel, córnea, hueso. médula y extremidad.
Farmacología
Farmacodinámica
El modo de acción de tacrolimus es muy conocido. En el citosol de los linfocitos T se une a la inmunofilina FKBP-12 (o proteína de unión FK-506 ) para formar un complejo con 5 subunidades (una proteína de unión, tacrolimus, calmodulina y calcineurinas A y B) cuya función es inhibir la fosfatasa. actividad de la calcineurina . Esta inhibición conduce al bloqueo de la proliferación de células T y de la transcripción del gen de la interleucina 2 , lo que conduce a una marcada reducción de la actividad de los linfocitos T efectores. Aunque este modo de acción es similar al de la ciclosporina A, un estudio demostró una eficacia superior del tacrolimus para prevenir el rechazo agudo.
Farmacocinética
Absorción
La absorción de tacrolimus tiene lugar en todos los niveles del tracto digestivo. La reabsorción muestra grandes variaciones inter e intraindividuales, pero aumenta con el estómago vacío. Por lo tanto, la biodisponibilidad de la forma oral varía del 5% al 67% y es, en promedio, del 20 al 25%.
Distribución
El volumen de distribución de tacrolimus es muy elevado (más de 1300 litros). Debido a la gran hidrofobicidad de la molécula, su distribución se da principalmente en lípidos . Las concentraciones en pulmón , bazo , corazón , riñón y páncreas después del equilibrio de distribución son significativamente más altas que las concentraciones plasmáticas, lo que indica una alta afinidad tisular.
Los estudios han demostrado que la sangre total es una muestra mejor que el plasma para estudiar la farmacocinética de tacrolimus. De hecho, se une a eritrocitos y proteínas, especialmente albúmina y glucoproteína ácida α1. La distribución entre el plasma y los eritrocitos se ve afectada por varios parámetros: hematocrito , temperatura de separación del plasma, concentración de tacrolimus y concentración de proteínas plasmáticas.
Su gran hidrofobicidad le permite atravesar la barrera hematoencefálica así como la barrera placentaria. Por tanto, se excreta en la leche materna y está contraindicado en la lactancia.
Metabolismo
Más del 99% es hepático a través del citocromo P450 , isoforma CYP-3A4. Los metabolitos de tacrolimus están inactivos.
Eliminación
La vida media de tacrolimus varía ampliamente. Muy alta en sujetos sanos (que puede superar las 40 horas), está entre 5,6 y 16,6 horas en la persona trasplantada porque aumenta el aclaramiento del fármaco. La droga se elimina casi exclusivamente en las heces .
Reacciones e interacciones adversas
Al igual que la ciclosporina, el tacrolimus es nefrotóxico , hepatotóxico y está expuesto al riesgo de infecciones oportunistas ( infecciones que incluyen infecciones virales y fúngicas y cánceres ). Los otros efectos secundarios son muy variados e inespecíficos. Tacrolimus promueve la diabetes mellitus .
El tacrolimus interactúa con varios fármacos: los inhibidores del citocromo P450 aumentan su concentración y actividad sérica: eritromicina y otros antibióticos macrólidos, antifúngicos azólicos, zumo de pomelo, etc. ; Los activadores del citocromo P450 disminuyen su concentración y actividad sérica: rifampicina , hierba de San Juan , fenobarbital , etc.
Indicaciones
Prevención del rechazo de aloinjertos
El tacrolimus tiene propiedades inmunosupresoras similares a la ciclosporina, pero es mucho más potente a igual volumen. Un estudio de 2004 mostró su superioridad sobre la ciclosporina en la prevención del rechazo agudo de aloinjertos renales (30,7% frente a 46,4%). Tiene indicación en la gran mayoría de trasplantes.
Dermatología
Este medicamento en dermatología debe recetarse con receta médica de excepción. Como ungüento (Protopic), tacrolimus está indicado en el tratamiento del eccema y más particularmente de la dermatitis atópica . Su efecto antiinflamatorio es comparable al de un corticosteroide tópico de potencia media a alta. En comparación con los esteroides, tiene la ventaja de una mejor tolerancia local, lo que permite su uso en superficies generalmente contraindicadas para los corticosteroides tópicos (especialmente la cara). El tacrolimus tópico también puede ser eficaz para tratar algunas formas de vitiligo en los niños, especialmente en la cara.
Otros usos
El tacrolimus está en estudio para el tratamiento de formas refractarias de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa .
En el laboratorio, el tacrolimus y el astemizol se han identificado in vitro como posibles agentes antiprión que pueden usarse en humanos.
Métodos de análisis en sangre.
Los métodos de análisis de tacrolimus se han revisado recientemente (1997). La medición de plasma o sangre se complica por las propiedades fisicoquímicas particulares de la molécula. Por tanto, es insoluble en agua, soluble en lípidos, metanol, cloroformo, acetato de etilo, éter y acetona. La molécula no tiene un núcleo cromóforo y no es fluorescente. Aunque difícil de medir, la molécula de tacrolimus presenta una estabilidad interesante: una semana en sangre a 25 ° C y más de seis meses en el congelador.
Los primeros métodos de medición se basaron en la reacción de linfocitos (MLR), que no es muy sensible. Muy rápidamente, se desarrolló un método ELISA para la evaluación clínica del fármaco. Para los estudios farmacocinéticos, debido a la falta de sensibilidad del ELISA, fue necesario confiar en la técnica HPLC- MS. Luego, en 1991, la compañía Abbott introdujo una técnica fluorescente de micropartículas. Esta técnica es semiautomatizada con el dispositivo IMx. Este último inicialmente carecía de sensibilidad y precisión, y esta debilidad limitó seriamente la aplicación de la técnica, ya que las concentraciones a las que apuntan los médicos son relativamente bajas. Tras una actualización de la técnica (Tacrolimus II), la sensibilidad ha mejorado mucho (1 a 30 ng · ml -1 ) y la precisión es aceptable (CV de 8 a 12%). La principal ventaja de la técnica desarrollada por Abbott es la velocidad de ejecución y el costo relativamente bajo del análisis.
Cabe señalar que también existen técnicas de HPLC para la medición de tacrolimus. Estas mediciones deben realizarse junto con la espectrografía de masas o con la detección por inmunoenzimología. Son largos, laboriosos y, por lo tanto, poco prácticos para una aplicación rutinaria con un gran volumen diario de muestras.
Es una alternativa a la ciclosporina , ¡cuya actividad in vitro es cien veces menos potente! La absorción digestiva y la farmacocinética de tacrolimus muestran una gran variabilidad inter e intraindividual, por lo que se recomienda ajustar las dosis controlando las concentraciones en sangre.
Referencias
- masa molecular calculada de " pesos atómicos de los elementos 2007 " en www.chem.qmul.ac.uk .
- (en) Kino T Hatanaka H, Hashimoto M, Nishiyama M, Goto T, Okuhara millón Kohsaka M, Aoki H, Imanaka H, " FK-506, un nuevo inmunosupresor aislado de un Streptomyces. I. Fermentación, aislamiento y características físico-químicas y biológicas. » , J Antibiot (Tokio) , vol. 40, n o 9, 1987, p. 1249-55
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- (en) Nanette B. Silverberg, Peggy Lin, Lisa Travis, Jane Farley Li, Anthony Mancini, Annette M. Wagner, Sarah L. Chamlin y Amy S. Paller (noviembre de 2004). "La pomada de tacrolimus promueve la repigmentación del vitiligo en los niños: una revisión de 57 casos". Revista de la Academia Estadounidense de Dermatología , Volumen 51, Número 5, b Páginas 760-766.
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- (in) Karapetyan ye, Sferrazza GF, Zhou M, Ottenberg G, Spicer T, Chase P Fallahi M Hodder P, Weissmann C. Lasmézas CI., " El enfoque de detección de fármacos únicos para enfermedades priónicas identificadas tacrolimus y astemizol tiene agentes antiprión " , Proc Natl Acad Sci US A. , vol. 110, n o 17,2013, p. 7044-9. ( PMID 23576755 , DOI 10.1073 / pnas.1303510110 )