En bioquímica , la vía de señalización de Smad se refiere a factores de crecimiento de la familia del factor de crecimiento transformante TGFβ . Permite la transducción de señales cuando este factor de crecimiento se une a los receptores de membrana de tipo I y II. Las respuestas celulares inducidas por esta vía pueden variar para el mismo tipo de célula dependiendo del contexto celular. Por tanto, es un sistema de señalización muy dinámico.
Las proteínas Smad están relacionadas y se dividen en tres categorías:
Todas estas proteínas tienen dos dominios altamente conservados: MH1, que lleva el dominio de unión al ADN y una señal de localización nuclear, y MH2, que se usa para la translocación de Smad al núcleo. Estos dos dominios están separados por un enlazador, cuya secuencia es muy variable. Los R-Smads poseen además en la región carboxi-terminal una secuencia SSxS que es fosforilada por el receptor.
Que se puede resumir de la siguiente manera:
| Tipo de Smad | Variable NH2 | MH1 | Enlazador | MH2 | Término SSxS C |
| R-Smad ( BMP ) | No | sí | sí | sí | sí |
| R-Smad ( TGF / activina ) | No | sí | sí | sí | sí |
| Co-Smad | sí | sí | sí | sí | No |
| Anti-Smad | sí | sí | sí | sí | No |
Hay receptores de tipo I, tipo II y tipo III en la superficie de las células, este último también se llama βglicano . La especificidad ligando-receptor no es muy fuerte porque los factores de crecimiento de la familia TGFβ tienen una acción paracrina o autocrina porque siendo la acción local (excepto para las inhibinas), las concentraciones de sustancia son bajas a escala de la organización.
El ligando de la familia TGF se une a los receptores de tipo II y III juntos. Este complejo puede entonces asociarse con el receptor de tipo I y fosforilar el receptor de tipo I en su parte GS. Este último se activa y puede activar los R-Smads.
El receptor de tipo I activado puede entonces fosforilar el correspondiente R-Smad en su parte SSxS (C-terminal). Esta fosforilación evita la interacción entre las partes MH1 y MH2 de R-Smad que normalmente se inhiben entre sí. El R-Smad activado se asociará entonces con un Co-Smad como Smad4 (molécula de la familia Smad pero desprovista del dominio SSxS) al nivel de sus regiones MH2. Este complejo así formado podrá migrar al núcleo, uniéndose a una importina (proteína de importación nuclear). Como todos los Co-Smads se pueden asociar con todos los R-Smads, las posibilidades de respuesta son importantes.
El proceso de activación de la vía de señalización de Smad se controla tanto positiva como negativamente.
La función del receptor de tipo III (β-glucano) es aumentar la afinidad entre el receptor de tipo II y el ligando. Asimismo, R-Smad se puede asociar con un factor proteico llamado SARA que aumenta la afinidad de R-Smad por el complejo ligando-receptor acercándolo a la membrana, a la que se une SARA.
Por el contrario, la inhibina al enmascarar el sitio de unión del ligando en el receptor, los factores proteicos FKBP12 (enmascarando el dominio GS del receptor tipo I) y BAMBI (formando dímeros inactivos con el receptor tipo I) regulan negativamente la activación de la ruta Smad. De manera similar, Smad 6 (un Anti-Smad) constituye un señuelo para Smad 4 que disminuye su profusión en el citoplasma y Smad 7 (otro Anti-Smad) bloquea los receptores de tipo I activados. La cinasa ERK (activada por ras ) fosforila el enlazador R-Smad que previene la acumulación nuclear de los complejos R-Smad Co-Smad y finalmente Smurf I ( ubiquitina ligasa), regula el nivel citoplásmico de Smad 1. La ubiquitinación de Smad 2 se lleva a cabo en el nivel central.
Hay dos tipos de receptores de tipo I que reconocen dos tipos de R-Smad que controlan diferentes genes para producir respuestas celulares muy diferentes.
El origen de esta diferencia se encuentra a nivel de las secuencias de aminoácidos del bucle L45 del receptor tipo I y del bucle L3 de MH2 en R-Smad.
Una vez que se establece el enlace del complejo ADN-Smad, se activa la transcripción de genes, por lo que la unión del ADN es uno de los pasos clave que determina qué genes se activarán.
R-Smad y Co-Smad pueden unirse de manera óptima a la secuencia CAGAC, incluso si la secuencia AGAC es suficiente. Estas secuencias se denominan "elementos de unión de Smad" o SBE para el elemento de unión de Smad . Sin embargo, la presencia de este elemento no es esencial para la unión del complejo y la propia secuencia puede modificarse.
Por otro lado, el contacto con todas las subunidades del complejo no es esencial para la activación de la transcripción, además ciertas isoformas de Smad2 no tienen un sitio de unión al ADN.
Los SBE (elementos de unión a Smad) son secuencias cortas y, por lo tanto, no son muy específicas; uno se encuentra cada 1024 pares de bases, si están ubicados al azar en el ADN. También se sabe que el complejo Smad es incapaz de activar la transcripción mediante SBE solo por varias razones:
Se concluye que probablemente existen otras secuencias de ADN que permiten una unión de mayor afinidad y mayor especificidad.
Al asociarse con compañeros de unión de ADN, los Smads forman complejos específicos y, por lo tanto, pueden participar en interacciones específicas y selectivas, y los dominios de unión de Smads y sus socios pueden actuar de forma sinérgica, siempre que las secuencias de unión estén a una distancia adecuada del promotor del gen activado. .
Ejemplo de socios FAST en la ruta NodalFAST es un miembro de la familia WH (winged-Helix) que tiene 3 hélices y dos bucles asociados a ellas y que a través de esto es capaz de adherirse al ADN. En mamíferos, FAST1 y 2 participan en la activación del gen goosecoide homeótico . Este gen es activado por Nodal y Lefty2 (dos miembros de la familia TGFβ ).
FAST interactúa con los complejos Smad2 - Smad4 o Smad3 -Smad4. Esta especificidad de interacción se debe a varios residuos de la parte MH2 de Smad2 y Smad3 en el complejo. La presencia de FAST es necesaria para que el complejo Smad se una de manera eficaz al potenciador de la proteína goosecoide.
Asimismo, el complejo Smad2 o Smad3 con Smad4 es necesario para que la transctivación del gen del elemento de respuesta a activina sea eficaz.
Massague J, Wotton D. "Control transcripcional por el sistema de señalización TGF-beta / Smad". EMBO J. 17 de abril de 2000; 19 (8): 1745-54.